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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Stopping vs. Continuing Aspirin before Coronary Artery Surgery
Paul S. Myles et al for the ATACAS Investigators


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Marzo 2016

Stopping vs. Continuing Aspirin before Coronary Artery Surgery
Paul S. Myles et al for the ATACAS Investigators
N Engl J Med 2016;374:728-37.

Lo studio ATACAS (Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery) che ho scelto di commentare questo mese offre diversi spunti di riflessione sul disegno dei trial clinici indipendenti e sulla interpretazione dei risultati. La premessa di questo studio è riassunta nel titolo di un editoriale di 5 anni fa del Dr. Myles, Stopping aspirin before coronary artery surgery: between the devil and the deep blue sea (Circulation 2011; 123:571-3). L'editoriale e l'introduzione dello studio ATACAS fanno riferimento all'incertezza circa l'opportunità di continuare o sospendere l'aspirina nei pazienti che vanno incontro a intervento di bypass coronarico (CABG). Continuare la terapia antipiastrinica dovrebbe proteggere nei confronti degli eventi ischemici periprocedurali (soprattutto l'infarto miocardico), mentre sospendere l'aspirina 5-7 giorni prima dell'intervento dovrebbe ridurre il rischio di sanguinamento chirurgico. L'incertezza, riflessa da raccomandazioni non univoche delle linee guida internazionali citate dagli Autori, è dovuta all'assenza di trial clinici di dimensioni adeguate che abbiano messo a confronto le due diverse strategie in maniera randomizzata. Una recente meta-analisi (Hastings SLM, Myles P, McIlroy D, Aspirin and coronary artery surgery: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2015;115:376-85) aveva identificato 13 trial clinici randomizzati, definiti di bassa qualità metodologica e con significativa eterogeneità, in un totale di circa 2400 pazienti (quindi, da poche decine a poche centinaia di pazienti randomizzati in ciascun trial). Le conclusioni di questa meta-analisi erano: In patients undergoing coronary artery surgery, preoperative aspirin reduces perioperative MI, but at a cost of increased bleeding, blood transfusion, and surgical re-exploration (Hastings et al, 2015).
Il disegno dello studio ATACAS era un fattoriale 2x2, in cui 2127 pazienti programmati per l'intervento di CABG e considerati ad alto rischio di complicanze perioperatorie (per l'età o altre co-morbidità) venivano randomizzati (nell'arco di 7 anni, in 5 Paesi) a ricevere aspirina 100 mg o placebo e acido tranexamico o placebo. I pazienti erano idonei per il trial se non avevano preso aspirina regolarmente prima del trial o se avevano interrotto l'aspirina almeno 4 giorni prima dell'intervento. L'aspirina o il placebo venivano somministrati 1-2 ore prima del bypass; la durata media dell'intervento era di circa 4 ore; non c'erano limitazioni all'utilizzo di aspirina (o altri farmaci antipiastrinici) in fase post-operatoria e circa l'80% dei pazienti di entrambi i gruppi ha ricevuto aspirina entro 24 ore dall'intervento (mediana: circa 19 ore dopo l’intervento). L'end-point primario dello studio era un composito di morte e complicanze trombotiche durante i primi 30 giorni dopo l'intervento. In realtà, gli eventi "trombotici" comprendevano l'infarto miocardico non-fatale, l'ictus cerebrale, l'embolia polmonare, l'insufficienza renale, e l'infarto intestinale! Qual è il senso di mettere insieme eventi così diversi? Certo, per aumentare la numerosità degli eventi da conteggiare (e quindi diminuire la numerosità del campione da studiare), ma così facendo si ignora la eterogeneità dei meccanismi fisiopatologici alla base di questi diversi eventi "trombotici" e, di conseguenza, la diversa suscettibilità di tali meccanismi a un intervento antipiastrinico piuttosto selettivo (inibizione della sintesi piastrinica di TXA2). Nel calcolo della dimensione del campione, gli Autori avevano ipotizzato un tasso di eventi del 10% nel gruppo placebo e del 7% nel gruppo aspirina (quindi una riduzione relativa del rischio del 30%: un’ipotesi alquanto ottimistica!). Per dimostrare questo effetto protettivo dell'aspirina con una probabilità del 90% erano necessari circa 4500 pazienti. Tuttavia, il protocollo è stato modificato nel 2013 a causa di un reclutamento inferiore alle aspettative. Inoltre, il tasso di eventi osservati era circa il doppio di quello ipotizzato, fornendo allo studio un potere statistico superiore a quello previsto (96% con soli 1880 pazienti). A quel punto, lo Steering Committee dello studio ha deciso di interrompere la randomizzazione ad aspirina o placebo e di continuare invece la randomizzazione ad acido tranexamico o placebo. Al termine delle procedure di fine studio, sono risultati randomizzati e analizzabili 2100 pazienti, 1047 assegnati al trattamento con aspirina e 1053 al placebo, caratterizzati da una serie di variabili demografiche, cliniche e perioperatorie uniformemente distribuite nei due gruppi di trattamento.
Un evento dell’outcome primario si è verificato nel 19,3% dei pazienti trattati con aspirina e nel 20,4% dei pazienti trattati con placebo (RR=0,94; 95% CI, 0,80-1,12; P=0,55). Escludendo l’insufficienza renale dal computo dell’end-point primario, i valori risultavano 16,4% nel gruppo aspirina e 18,3% nel gruppo placebo (RR=0,90; 95% CI, 0,75-1,09; P=0,30). La stragrande maggioranza di questi eventi era rappresentata da infarti del miocardio verificatisi durante i primi 30 giorni dopo l’intervento: 13,8% e 15,8%, rispettivamente (RR=0,87; 95% CI, 0,71-1,07; P=0,20). Ovviamente, queste analisi post-hoc delle diverse componenti dell’end-point primario soffrono di tutte le limitazioni del caso, ma ci aiutano a capire che cosa sia successo in questo studio. La cosa interessante di questi “scavi” all’interno dell’end-point primario è che, man mano che scartiamo le componenti sulle quali l’aspirina ha scarso impatto, e ci avviciniamo al core business di questo farmaco -l’infarto miocardico- aumenta la dimensione dell’apparente effetto protettivo e diminuisce (pur restando inaccettabilmente ampia) l’incertezza statistica intorno alla sua stima puntuale. Voi mi direte che la dimensione dell’apparente beneficio dell’aspirina nel ridurre l’infarto (una riduzione relativa del rischio del 13%) è circa la metà di quella che siamo abituati a vedere in condizioni cliniche ad alto rischio. Giusto. Tuttavia, se torniamo indietro al disegno dello studio, ci rendiamo conto che l’unica differenza nel trattamento antipiastrinico dei due gruppi consiste nell’aver preso una compressa di aspirina o placebo 1-2 ore prima dell’intervento. Sia prima (niente aspirina da almeno 4 giorni) che dopo il CABG (4 pazienti su 5 trattati con aspirina entro 24 ore) i pazienti dei due gruppi avevano, presumibilmente, lo stesso livello di aggregazione piastrinica TXA2-dipendente. Inoltre, teniamo conto del fatto che la formulazione (enteric-coated) di aspirina 100 mg utilizzata nello studio ha un Tmax di circa 5 ore e raggiunge il nadir di produzione piastrinica di TXA2 a circa 8 ore dalla prima somministrazione (Patrignani et al, J Thromb Haemost 2014; 12:1320-30). Quindi, che non si veda niente (come ci dice la statistica) o un debole segnale di efficacia (che emerge torturando i dati, che alla fine confessano) non è sorprendente, ma assolutamente prevedibile. In questi casi, una simulazione in silico avrebbe risparmiato tempo e denaro pubblico! Rimane il dato forse più eclatante di questo studio, e cioè quel 14% di pazienti che hanno avuto un infarto durante i primi 30 giorni dall’intervento di bypass e viene da pensare che l’attuale profilassi antipiastrinica (prima e dopo l’intervento) sia largamente inadeguata a fornire una protezione nei confronti di questa complicanza peri-operatoria. L’aumentato turn-over piastrinico che si verifica nel periodo post-operatorio può limitare la durata dell'effetto antipiastrinico dell’aspirina e richiedere un intervallo posologico più breve delle 24 ore standard (Paikin et al, J Thromb Haemost 2015; 13:448-56).
E sul fronte della sicurezza? Un sanguinamento maggiore che ha causato un re-intervento si è verificato nel 1,8% dei pazienti trattati con aspirina e nel 2,1% dei pazienti trattati con placebo (RR=0,87; 95% CI, 0,47-1,60; P=0,75). L’ampia incertezza statistica che circonda questa stima puntuale non esclude che l’aspirina abbia aumentato il rischio del 60%, compatibilmente con un effetto anti-emostatico “diluito” in base alle considerazioni PK/PD esposte sopra. 
Infine, sorprende che i reviewer e l’associate editor del New England Journal of Medicine non abbiano eccepito sul titolo, a mio avviso fuorviante, di questo trial che tutto confronta tranne che “stopping vs. continuing aspirin” prima della chirurgia coronarica. Di fatto le linee guida più recenti (ad es, Windecker et al, Eur Heart J 2014;35:2541-619) raccomandano di continuare l’aspirina, con l'eccezione dei pazienti ad alto rischio emorragico, un fatto che probabilmente spiega quei due terzi dei pazienti ritenuti idonei per lo studio ATACAS che non hanno dato il consenso a partecipare. Come molte pratiche terapeutiche basate sul “così fan tutti”, anche questa andrebbe rivisitata alla luce delle conoscenze più recenti e dei risultati di questo studio, che hanno -a mio avviso- l’unico merito di farci misurare la dimensione del bisogno terapeutico insoddisfatto relativamente alle complicanze -prevalentemente coronariche- della chirurgia coronarica.

Buona lettura e Buona Pasqua!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma