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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Azitromicina e rischio di mortalità cardiovascolare
Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein M. Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death
N Engl J Med 2012;366:1881-90


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – Settembre 2012

A cura di Gianluca Trifirò, Alessandro Oteri ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death
Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein M.
N Engl J Med 2012;366:1881-90.

Per questo numero della rubrica, viene presentato uno studio osservazionale che ha avuto un notevole impatto sulla comunità scientifica, in quanto ha messo in risalto la potenziale aritmogenicità di un farmaco comunemente utilizzato nella pratica clinica quale l’azitromicina. Questo studio sottolinea ancora una volta l’importanza delle aritmie indotte da farmaci nell’ambito della farmacovigilanza, testimoniato tra l’altro dal recente ritiro dal mercato di alcuni farmaci (es. tioridazina, cisapride) proprio a causa di tale reazione avversa. Di seguito, riportiamo una breve sintesi di questo studio, seguita da alcuni spunti di approfondimento condivisi con il Prof. De Ponti dell’Università di Bologna, che è uno dei principal investigator del progetto ARITMO (www.aritmo-project.org), finanziato nell’ambito del Settimo programma Quadro dalla Comunità Europea, proprio per valutare il rischio comparativo di aritmie ventricolari associato all’uso di alcune classi di farmaci, tra cui gli antibiotici.

Introduzione
Finora si riteneva che l’azitromicina, un antibiotico macrolide ad ampio spettro, fosse relativamente priva di effetti cardiotossici. Tuttavia, è noto che altri macrolidi strettamente correlati all’azitromicina, quali eritromicina e claritromicina, possono aumentare il rischio di gravi aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa. Inoltre, crescenti evidenze scientifiche suggeriscono che anche l’azitromicina possa avere una potenziale attività aritmogena. In particolare, in letteratura sono presenti sette case report di aritmie ventricolari associate all’uso di azitromicina, quali marcato prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta (TdP), e tachicardia ventricolare polimorfa in pazienti con lunghezza normale dell’intervallo QT prima dell’assunzione di questo macrolide. In linea con questo dato, la banca dati di segnalazione spontanea delle reazioni avverse ai farmaci della Food and Drug Administration (FDA) contiene almeno 20 report di TdP, per lo più fatali, associate ad azitromicina.
Questo studio retrospettivo di coorte è stato condotto per valutare il rischio di mortalità in pazienti trattati con azitromicina. In particolare, è stato ipotizzato che i pazienti in terapia con azitromicina, rispetto ai non utilizzatori di antibiotici ed agli utilizzatori di altri antibiotici, abbiano un aumento del rischio di mortalità da causa cardiovascolare e specificamente di morte cardiaca improvvisa.

Metodi
Popolazione dello studio
Lo studio di coorte è stato condotto su soggetti registrati nel Tennessee Medicaid Program i cui dati anagrafici erano stati trattati in modo da renderli anonimi. Questa banca dati contiene informazioni elettroniche relative a visite mediche, data e causa di decesso, che possono essere collegate a certificati di decesso ed alla banca dati nazionale di dimissioni ospedaliere ed a quella di dispensazione farmaceutica. La coorte in studio comprendeva pazienti che avessero ricevuto prescrizioni di azitromicina tra il 1992 (anno di introduzione del farmaco negli Stati Uniti) ed il 2006, e che alla data di dispensazione del farmaco rispettavano i criteri di eleggibilità (età compresa tra 30 e 74 anni; non essere affetti da malattie non cardiovascolari potenzialmente fatali; non avere avuto episodi pregressi di abuso di sostanze stupefacenti; non aver risieduto in una casa di riposo nel corso dell'anno precedente; non essere stati ospedalizzati nei 30 giorni precedenti). I pazienti inclusi sono stati appaiati a periodi di controllo (di durata simile a quella dei trattamenti di terapia antibiotica) durante i quali non vi era stata esposizione agli antibiotici in studio. Per ogni prescrizione di azitromicina sono stati identificati quattro periodi di controllo appaiati per propensity score calcolato sulla base di 153 covariate. I soggetti del gruppo controllo dovevano soddisfare i criteri di eleggibilità alla data di inizio del periodo di controllo e non dovevano aver utilizzato alcun antibiotico in studio nei 30 giorni precedenti a tale data. Per controllare il ‘confounding by indication’ sono stati inclusi come controlli aggiuntivi pazienti trattati con amoxicillina (ivi compresi le formulazioni contenenti inibitori delle beta-lattamasi), ciprofloxacina e levofloxacina, le cui indicazioni cliniche sono sovrapponibili a quelle dell’azitromicina. L'amoxicillina è priva di effetti avversi cardiaci, mentre la ciprofloxacina sembra possedere minimi effetti avversi elettrofisiologici, sebbene siano stati segnalati casi di TdP. La levofloxacina è dotata di un potenziale pro-aritmico maggiore rispetto alla ciprofloxacina ed è stata invece coinvolta in numerosi casi di TdP. 

Esiti dello studio
Gli esiti primari dello studio erano mortalitá cardiovascolare e mortalitá da tutte le cause. E’ stata inoltre specificamente valutata anche la morte cardiaca improvvisa, identificata tramite un algoritmo di ricerca automatica con valore predittivo positivo pari ad 88%.

Esposizione
Come intervallo di esposizione è stato analizzato il periodo di trattamento con l’antibiotico in studio, definito come un periodo fisso, a partire dalla data di dispensazione del farmaco. Poiché la durata del periodo di utilizzazione varia per ogni specifico antibiotico in studio e visto che i case-report per l’azitromicina suggeriscono un meccanismo acuto, sono stati analizzati 2 intervalli temporali:

  • Un periodo di 5 giorni, generalmente raccomandato per l’azitromicina;
  • Un periodo di 10 giorni, più comunemente suggerito per gli altri antibiotici in studio.

L’analisi relativa al periodo di esposizione di 10 giorni per l’azitromicina comprendeva un intervallo di tempo durante il quale si considerava improbabile che i pazienti avessero assunto il farmaco (dal sesto al decimo giorno di trattamento). Il periodo di esposizione veniva interrotto qualora il paziente avesse ricevuto ulteriori dispensazioni di un altro antibiotico in studio o non rispettasse più i criteri di eleggibilità.
Per tutti i farmaci in studio è stata stimata l’incidenza cumulativa o rischio assoluto di morte durante il trattamento con l’antibiotico. Il rischio relativo di mortalitá tra i diversi gruppi di trattamento è stato calcolato mediante hazard ratio (HR) tramite un modello di regressione di Cox. Tutti i confronti in studio sono stati aggiustati per un’ampia serie di covariate potenzialmente associate sia all’esito che all’esposizione. Per l’aggiustamento è stato utilizzato il propensity score. Per valutare meglio il rischio di mortalitá cardiovascolare è stato creato un “risk score” per le malattie cardiovascolari, con l’obiettivo di determinare la modificazione d’effetto esercitato dal rischio cardiovascolare basale all’inizio del trattamento. Inoltre, è stata stimata la differenza tra il tasso cumulativo di mortalitá cardiovascolare associato a 5 giorni di terapia con azitromicina e quello associato all’impiego di amoxicillina nello stesso arco di tempo. La differenza di rischio è stata anche calcolata in accordo con i decili di rischio cardiovascolare basali, definiti dal suddetto “risk score”.

Risultati
La coorte in studio comprendeva complessivamente pazienti con 347.795 prescrizioni di azitromicina, 1.391.180 periodi di controllo senza alcun trattamento con antibiotici in studio, 1.348.672 prescrizioni di amoxicillina, 264.626 prescrizioni di ciprofloxacina, e 193.906 prescrizioni di levofloxacina. Le caratteristiche degli utilizzatori di azitromicina ed il gruppo di controllo appaiato tramite propensity-score matching ad ogni paziente trattato erano sovrapponibili.   In generale, gli utilizzatori di azitromicina erano per lo più donne (77.5%), con età media di 49 anni, con uso frequente di farmaci cardiovascolari o respiratori, e già trattate in precedenza con antibiotici.
Si riportano di seguito i principali risultati dello studio:

Rispetto al periodo di controllo senza trattamento antibiotico, durante la terapia per 5 giorni:

  • l’esposizione ad azitromicina era associata ad un aumento di rischio sia di mortalità cardiovascolare [Hazard Ratio (HR)= 2.88; 95% Confidence Interval (IC95%): 1.79-4.63; P<0.001] che di mortalità da tutte le cause [HR=1.85; IC95%: 1.25-2.75; P=0.002], mentre non è stata riportata alcuna differenza riguardo al rischio di mortalità per cause non cardiovascolari.
  • Rispetto al periodo di controllo senza trattamento antibiotico, durante la terapia per 10 giorni:
  • l’uso di azitromicina risultava associato ad un minore aumento del rischio di mortalità cardiovascolare [HR=1.86; IC95%: 1.27-2.73; P=0.002], rispetto alla terapia di 5 giorni, ma non ad un rischio di mortalità da tutte le cause [HR=1.27; IC95%: 0.92-1.75; P=0.20];
  • l’uso di amoxicillina non risultava associato ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare [HR=0.95; IC95%: 0.55–1.63; P=0.85] e da tutte le cause [HR=0.86; IC95%: 0.58–1.28; P=0.45] durante i primi 5 giorni o tutti i 10 giorni di terapia.
  • Rispetto ai primi 5 giorni di terapia con amoxicillina:
  • l’esposizione ad azitromicina per 5 giorni è risultata associata ad un aumento statisticamente significativo del rischio sia di mortalità cardiovascolare [HR=2.49; IC95%: 1.38-4.50; P=0.002] che di mortalità da tutte le cause [HR=2.02; IC95%: 1.24-3.30; P=0.005];
  • l’esposizione ad azitromicina per 10 giorni è risultata associata ad un aumento statisticamente significativo del rischio di mortalità cardiovascolare [HR=1.87; IC95%: 1.16-3.01; P=0.01], sebbene tale rischio sia rimasto costante dal sesto al decimo giorno di terapia; per quanto concerne il rischio di mortalità da tutte le cause, non è stato invece osservato alcun aumento significativo di rischio.
  • Rispetto ai primi 5 giorni di trattamento con ciprofloxacina:
  • l’esposizione a 5 giorni di terapia con azitromicina ha determinato un aumento significativo del rischio di mortalità cardiovascolare [HR=3.49; IC95%: 1.32-9.26; P=0.01], ma non di mortalità da tutte le cause [HR=1.75; IC95%: 0.91-3.37; P=0.09].
  • Rispetto ai primi 5 giorni di trattamento con levofloxacina:
  • Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra azitromicina e levofloxacina in termini sia di mortalità cardiovascolare che di mortalità da tutte le cause.
  • Rispetto all’amoxicillina, l’eccesso di rischio per mortalità cardiovascolare in pazienti sottoposti a 5 giorni di terapia con azitromicina variava secondo il rischio basale cardiovascolare. I pazienti nel decile superiore del risk score mostravano un eccesso di rischio pari a 245 decessi da causa cardiovascolare aggiuntivi per milione di trattamenti con azitromicina.

Limiti dello studio
Uno dei potenziali limiti degli studi osservazionali è legato all’effetto di fattori di confondimento, in questo caso associati sia all’uso di azitromicina che ad un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare. Questi fattori includono malattie cardiovascolari ed altre comorbidità, fattori di rischio comportamentali quali fumo, indice di massa corporea elevato, basso livello di attività fisica ed indicazione d’uso per la terapia antibiotica. Per minimizzare gli effetti dei potenziali fattori di confondimento sono stati inclusi come controlli periodi senza alcun trattamento con antibiotici, appaiati per propensity score ai periodi di esposizione agli antibiotici in studio; inoltre, per controllare specificamente l’effetto del fattore di confondimento relativo all’indicazione d’uso è stato considerato come controllo aggiuntivo l’esposizione ad amoxicillina, antibiotico con indicazione simile all’azitromicina ma scevro da rischi di aritmie ventricolari. Inoltre, i pazienti che avevano assunto l’azitromicina hanno mostrato un aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa, ma anche un aumento del rischio di mortalità da altre cause cardiovascolari. Ciò potrebbe essere dovuto ad un problema di mis-classificazione dell’esito, data l’elevata specificitá dell’algoritmo di ricerca automatica dei casi di morte cardiaca improvvisa nella banca dati. Alternativamente, l’effetto pro-aritmico dell’azitromicina potrebbe aumentare il rischio di altre cause di mortalità cardiovascolare.

Conclusioni
I risultati di questo studio evidenziano come il rischio di mortalità cardiovascolare possa essere più elevato in pazienti sottoposti a trattamento con azitromicina rispetto a quelli trattati con amoxicillina o ciplofloxacina, ma non con levofloxacina. In particolare, rispetto all’amoxicillina, l’esposizione a 5 giorni di terapia con azitromicina era associata ad un lieve aumento del rischio assoluto di mortalità cardiovascolare (47 decessi cardiovascolari aggiuntivi per milione di trattamenti). Tale incremento risulta molto più pronunciato in pazienti con rischio cardiovascolare basale elevato (245 decessi cardiovascolari aggiuntivi per milione di trattamenti).
Al fine di approfondire alcuni spunti di riflessione che emergono da tale studio, abbiamo rivolto alcune domande ad uno dei principal investigator del progetto ARITMO, il Prof. Fabrizio De Ponti, Ordinario di Farmacologia dell’Università di Bologna, esperto di fama internazionale sulle aritmie da farmaci

Prof. De Ponti, quale è il suo giudizio sui risultati di questo studio?
L’azitromicina rappresenta certamente un’opzione molto utilizzata, soprattutto in alcune comuni infezioni respiratorie, grazie al suo spettro esteso (anche se va sottolineato che il problema delle resistenze sta emergendo anche in Italia) e anche alla comodità di impiego per il paziente (che però non va enfatizzata). È noto da tempo che i macrolidi possono essere pro-aritmici con vari meccanismi, e soprattutto perché possono contribuire a scatenare torsioni di punta, seppure in grado diverso, a seconda delle molecole.
Lo studio di Ray et al. suggerisce un aumento significativo di mortalità cardiovascolare, ponendo come termine di confronto amoxicillina (che appartiene alla classe degli antibiotici beta-lattamici, sostanzialmente priva di potenziale pro-aritmico) e ciprofloxacina (che invece, come fluorochinolone, appartiene ad una classe nell’ambito della quale diverse molecole hanno un riconosciuto effetto pro-aritmico). Il lavoro è rilevante non solo dal punto di vista scientifico, ma anche per le possibili implicazioni prescrittive. Infatti, è lecito chiedersi se non sia il caso di rivalutare il rapporto rischio/beneficio di azitromicina rispetto alle alternative sia tra i macrolidi che tra gli altri farmaci antibatterici che presentano indicazioni terapeutiche simili. A questo scopo, ci si dovrà confrontare su tavoli tecnici in ambito regolatorio.

Quale contributo potrebbe essere fornito dal progetto ARITMO per la rivalutazione del potenziale aritmogeno dell’azitromicina?
Il progetto ARITMO (www.aritmo-project.org) studia il potenziale pro-aritmico di diverse classi di farmaci, tra cui proprio gli antibatterici, con un approccio multidisciplinare, ivi compreso quello farmacoepidemiologico. A questo scopo, il progetto utilizza diverse fonti di dati (database amministrativi, cartelle cliniche elettroniche di medici di medicina generale, segnalazione spontanea di reazioni avverse ai farmaci) e copre una vasta popolazione Europea (circa 27 milioni di abitanti).
I risultati dello studio ARITMO potranno aggiungere diverse informazioni a quelle dello studio appena pubblicato, come ad esempio:

  • valutazione del rischio pro-aritmico di azitromicina anche sulla popolazione Europea, che notoriamente utilizza gli antibatterici con modalità differenti rispetto agli USA, sia in termini di indicazioni (pertanto, anche di fattori di rischio concomitanti del paziente), che in termini di dosi e durata del trattamento;
  • concordanza (o meno) delle evidenze sul potenziale pro-aritmico provenienti da diverse fonti, diversi disegni di studio e diversi indicatori di esito, eterogenei per specificità e sensibilità (ad esempio, morte improvvisa cardiaca, aritmie ventricolari, anomalie elettrocardiografiche, torsioni di punta);
  • confronto con le alternative terapeutiche (anche aggiuntive rispetto ai già importanti confronti effettuati da Ray et al.), in modo da disporre di elementi utili alla rivalutazione del profilo rischio-beneficio di azitromicina e farmaci simili, fornendo alle Agenzie regolatorie e al medico prescrittore ulteriori informazioni soprattutto per quanto concerne i pazienti con altri fattori di rischio di aritmie ventricolari.

Quali sono le aree di ricerca futura nel campo delle aritmie indotte da farmaci?
La sfida più importante in questo campo è la messa a punto di metodi che possano prevedere, quanto più precocemente possibile durante lo sviluppo di un farmaco, il rischio pro-aritmico (ad esempio, con batterie di indagini in silico). Per i farmaci già registrati, un attento monitoraggio non può prescindere dall’individuazione degli indicatori di esito più affidabili da utilizzare negli studi post-marketing, in una prospettiva che tenga presente le nuove norme di farmacovigilanza appena entrate in vigore nel 2012.