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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

The comparative safety of opioids for non-malignant pain in older adults
Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.
Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Settembre 2011

A cura del Dott. Gianluca Trifirò e del Dott. Gianluca D’Addetta
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

The comparative safety of opioids for non-malignant pain in older adults

Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.
Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86

Questo studio riguarda un argomento critico, quale l’impiego di farmaci analgesici oppioidi nel trattamento del dolore di natura non-neoplastica. In particolare, alcuni ricercatori americani hanno valutato, in maniera comparativa, il profilo di sicurezza degli analgesici oppioidi utilizzati in pazienti anziani con dolore non neoplastico. Tale tematica appare di particolare interesse nel contesto italiano in quanto negli ultimi anni si è registrato un costante aumento del consumo di analgesici oppioidi (anche in associazione con altri principi attivi), come riportato nell’ultimo rapporto dell’Osservatorio sull’impiego dei Medicinali (OsMed) relativo all’uso dei farmaci in Italia nel 2010 (disponibile nel sito:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/osservatorio-sull’impiego-dei-medicinali-osmed).

Introduzione

Il dolore cronico grave affligge una larga porzione della popolazione anziana. In questi pazienti l’utilizzazione di analgesici oppioidi rappresenta un’importante opzione terapeutica. Tuttavia, nel corso dell’ultima decade, i clinici hanno ricevuto messaggi contrastanti in merito all’uso di analgesici oppioidi. Da una parte l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha evidenziato un uso eccessivamente limitato di analgesici oppioidi nel trattamento del dolore non neoplastico. Dall’altra, la Food and Drug Administration ha emanato alcuni warnings sulla sicurezza degli analgesici oppioidi ed ha richiesto alle case farmaceutiche produttrici di documentare la sicurezza di tale classe di farmaci tramite strategie di minimizzazione e valutazione del rischio (REMS). A ciò va aggiunto che negli utlimi anni si è registrato un incremento del 50-100% nell’uso di analgesici oppioidi, in gran parte dei Paesi Occidentali.
Metabolismo e proprietà farmacologiche dei vari analgesici oppioidi sono differenti. Inoltre, studi pregressi hanno riportato effetti differenti degli analgesici oppioidi su stipsi e sedazione. Ciononostante, non sono ad oggi disponibili informazioni di natura comparativa sulla sicurezza di impiego degli analgesici oppioidi per quanto riguarda eventi avversi gravi, quali fratture, tossicità cardiaca, tossicità gastrointestinale, e mortalità da tutte le cause. E’ quindi necessario valutare adeguatamente e in maniera comparativa la sicurezza degli analgesici oppioidi, anche in virtù del fatto che gruppi di esperti raccomandano il loro impiego nella terapia del dolore non neoplastico in pazienti con fattori di rischio per tossicità associata a farmaci infiammatori non-steroidei (FANS). Poichè la maggior parte degli studi clinici sui farmaci analgesici sono di breve durata ed arruolano un numero esiguo di pazienti, la sicurezza comparativa degli analgesici oppioidi non può essere analizzata tramite questi tipi di studio.
Alla luce di tali considerazioni, questo studio osservazionale americano su banche dati è stato condotto con l’obiettivo di valutare in maniera comparativa la sicurezza di impiego degli analgesici oppioidi nel trattamento del dolore non neoplastico in una popolazione anziana.

Metodi

Popolazione dello studio

Per questo studio è stata utilizzata la banca dati del programma di assicurazione sanitaria Medicare relativa a due Stati americani. Questa banca dati raccoglie informazioni su tutte le prescrizioni farmaceutiche a carico di pazienti anziani di basso reddito nel corso degli anni 1996-2005. Utilizzando questa fonte di dati, sono stati selezionati tutti i pazienti che, nel periodo di osservazione, hanno ricevuto almeno una prescrizione di analgesici oppioidi. Sono stati tuttavia esclusi tutti i pazienti che, nel corso dell’anno precedente all’inizio della terapia con analgesici oppioidi, avevano avuto una diagnosi di tumore, una prescrizione di FANS o di analgesico oppioide, o un ricovero in casa di cura o di riposo.

Indicatori di esito (outcome)

Sono stati considerati i seguenti eventi avversi: fratture (anca, pelvi, polso, omero, ma non fratture spinali); eventi cardiovascolari (infarto acuto del miocardio, ictus, insufficienza cardiaca, rivascolarizzazione e morte cardiaca improvvisa); sanguinamento gastrointestinale ed occlusione intestinale. Inoltre è stato considerato un outcome composito che comprendeva mortalità da tutte le cause e qualunque evento associato a ospedalizzazione o decesso.

Esposizione

Gli analgesici oppioidi studiati sono stati: codeina fosfato, idrocodone bitartrato, oxicodone, propoxifene e tramadolo. L’esposizione agli analgesici oppioidi è stata valutata tramite i dati di dispensazione delle farmacie. Nell’analisi primaria è stato stimato che i soggetti fossero esposti all’analgesico oppioide dal giorno della prima dispensazione del farmaco fino ai 7 giorni successivi all’ultima dose disponibile. Se il paziente riceveva un secondo tipo di analgesico oppioide, il follow-up del paziente veniva interrotto alla data di dispensazone del secondo oppioide. Nell’analisi secondaria, un paziente è stato considerato come esposto ad analgesici oppioidi fino a 3 (invece che 7) giorni successivi all’ultima dose disponibile.

Analisi statistica

In questo studio di coorte retrospettivo è stato applicato un propensity score matching al fine di rendere comparabili le categorie di esposizione poste a confronto, come descritto di seguito. In particolare, è stato generato un propensity score sulla base delle caratteristiche demografiche e cliniche (diagnosi, procedure chirurgiche e dispensazione di farmaci) degli utilizzatori dei vari analgesici oppioidi presenti nelle banche dati utilizzate. Il propensity score è una stima della probabilità di ricevere un analgesico oppiode rispetto ad un altro di riferimento (idrocodone). Successivamente è stato eseguito un matching considerando il propensity score. Per quanto concerne le analisi statistiche, è stato stimato un tasso di incidenza (Incidence Rate: IR) con intervallo di confidenza al 95% (IC 95%) per ogni singolo outcome e per l’outcome composito nel corso dell’esposizione ad ogni analgesico oppiode. Successivamente, per ogni outcome è stato calcolato il rapporto dei tassi di incidenza (Incidence Rate Ratio: IRR), utilizzando idrocodone come categoria di riferimento e considerando 30 e 180 giorni di esposizione agli analgesici oppioidi. Alcune analisi secondarie hanno esplorato l’effetto della dose dell’analgesico oppioide (bassa, media, ed elevata) e di differenti definizioni di esposizione agli analgesici oppioidi.

Risultati

In totale, 143.482 soggetti registrati nella banca dati Medicare negli anni 1995-2005 sono risultati eleggibili ad essere inclusi nello studio. Tuttavia, nell’analisi finale, dopo avere applicato il matching per il propensity score, sono stati considerati soltanto 6.275 soggetti (età media: 79 anni; sesso femminile: 81%) in ognuno dei 5 gruppi esposti a diversi analgesici oppioidi (idrocodone, codeina, oxicodone, propoxifene e tramadolo). Il numero medio di giorni di trattamento con analgesici oppioidi per i pazienti inclusi nello studio è risultato di 2-6 settimane.

Si riportanto di seguito i risultati principali dello studio:

  • Il rischio di eventi cardiovascolari è risultato simile tra i vari analgesici oppioidi, considerando i primi 30 giorni di trattamento. Tuttavia, è stato riscontrato un aumento statisticamente significativo per la codeina (rispetto all’idrocodone) nell’analisi a 180 giorni (IRR: 1,62; 95% CI: 1,27-2,06).
  • Durante i primi 30 giorni di trattamento con analgesici oppioidi, il rischio di fratture è risultato significativamente ridotto per il tramadolo (IRR: 0,21; 95% CI: 0,16-0,28) ed il propoxifene (IRR: 0,54; 95% CI: 0,44-0,66), rispetto all’idrocodone.
  • Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i vari analgesici oppioidi per quanto concerne il rischio di eventi maggiori gastrointestinali dopo 30 e 180 giorni di esposizione.
  • Dopo 30 giorni di esposizione il rischio di mortalità da tutte le cause è risultato più elevato per l’oxicodone (IRR: 2,43; 95% CI: 1,47-4,00) e la codeina (IRR: 2,05; 95% CI: 1,22-3,45).
  • Nelle analisi secondarie sono stati ottenuti risultati coerenti con quelli riportati nelle analisi primarie e non è stato riscontrato alcun effetto della dose degli analgesici oppioidi sui rischi osservati.

Limiti

I risultati dello studio devono essere interpretati alla luce dei potenziali limiti che sono inerenti agli studi osservazionali condotti su banche dati.
Tutti i soggetti nei 5 gruppi di esposizione sono stati appaiati (matching) utilizzando il propensity score che ha preso in considerazione tutti i potenziali fattori di confondimento registrati nella banca dati. Ciononostante, i risultati potrebbero essere stati influenzati dal residual confounding, qualora fattori di rischio degli outcome in studio, non disponibili nella banca dati (es. fumo di tabacco, grado di intensità del dolore, uso di aspirina o farmaci da banco), fossero associati all’esposizione.
Per quanto concerne gli outcome valutati, non può essere esclusa una misclassificazione. Tuttavia, è ipotizzabile che tale misclassificazione sia distribuita in maniera randomizzata tra i vari gruppi di esposizione e pertanto potrebbe avere eventualmente determinato una sottostima dei rischi osservati.
Infine, la popolazione dello studio comprendeva soggetti anziani di basso livello socio-economico e pertanto l’eventuale generalizzabilità dei risultati dello studio ad altre categorie di pazienti deve essere dimostrata.

Conclusioni

I risultati di questo studio hanno messo in risalto che potrebbero esistere delle differenze sostanziali e clinicamente rilevanti per quanto concerne il rischio di eventi avversi maggiori tra gli analgesici oppioidi più comunemente prescritti nella terapia del dolore non neoplastico nella popolazione anziana. Questa eterogeneità di rischio non può essere spiegata da differenze nel dosaggio dei vari analgesici oppioidi ed è stata confermata in diverse analisi di sensibilità. I risultati relativi al rischio cardiovascolare richiedono un’ulteriore conferma per mezzo di studi condotti su altre banche dati.

In relazione a questo studio, abbiamo rivolto specifiche domande al Dott. Graziano Onder, ricercatore presso il Dipartimento di Scienze Geriatriche, Gerontologiche e Fisiatriche dell’Università Sacro Cuore di Roma, il quale ha valutato il suddetto articolo per conto della rivista Archives of Internal Medicine.

Quali sono i risultati principali dello studio?

Gli analgesici oppioidi sono stati finora considerati farmaci relativamente “sicuri” ed efficaci nel trattamento del dolore nei pazienti anziani, le cui comorbidità e, in particolare, la presenza di patologia gastrointestinale e cardiovascolare, controindicano spesso l’utilizzazione di altri analgesici, quali i FANS tradizionali e gli inibitori selettivi della COX-2. Questa pubblicazione apre (in associazione con un’altra pubblicazione sullo stesso numero di Archives of Internal Medicine – Solomon DH et al. Arch Intern Med 2010;170:1968-1978) un dibattito sulla effettiva sicurezza comparativa degli analgesici oppioidi. Due dati che emergono dallo studio sono in particolare da sottolineare. Innanzi tutto, l’uso della codeina, un analgesico oppioide debole, sarebbe associato ad un’aumentata mortalità ed ad un aumentato rischio cardiovascolare rispetto all’idrocodone, un analgesico oppioide forte. Questo dato ha una rilevanza notevole se si considera che, in base ai dati del rapporto Osmed del 2010, la codeina (prevalentemente in associazione a paracetamolo) è il farmaco oppioide più prescritto in Italia e smentisce la comune “credenza” secondo cui l’uso di analgesici oppioidi deboli corrisponde ad un rischio minore di patologia iatrogena. Inoltre, alcuni analgesici oppioidi sembrano essere associati ad un aumentato rischio di frattura. Questo dato sarebbe in linea con l’aumentato rischio di cadute e la maggiore fragilità ossea associata all’uso di analgesici oppioidi ed indica la necessità di un loro cauto uso nei pazienti con anamnesi di cadute, evitando l’uso prolungato in pazienti con ridotta densità ossea.

Quali sono la forza ed i limiti principali dello studio?

Il principale punto di forza è relativo al fatto di aver studiato una popolazione di anziani “veri” con età media di circa 79 anni e con polipatologia e politerapia. Questi sono gli anziani che incontriamo nella pratica clinica quotidiana.
I limiti sono relativi alla natura osservazionale dello studio, per cui, come già menzionato, è possibile che i risultati siano stati influenzati da fattori di confondimento non considerati dallo studio. Ad esempio, i pazienti che hanno utilizzato la codeina, in considerazione di una minore potenza analgesica di questo farmaco rispetto agli analgesici oppioidi forti, potrebbero avere fatto ricorso con maggiore frequenza a FANS o inibitori selettivi della COX-2, che incrementano il rischio cardiovascolare ed la cui utilizzazione non è stata registrata nello studio.

Quali sono le aree di ricerca futura?

Futuri studi clinici dovranno confermare questi risultati, ed in particolare dovranno valutare se:

  1. l’uso di analgesici oppioidi (indipendentemente dalla molecola utilizzata) sia effettivamente gravato da un aumentato rischio di mortalità ed eventi cardiovascolari;
  2. esista effettivamente una differenza tra i vari analgesici oppioidi nel determinare questi eventi avversi. Qualora sia confermato il riscontro di un aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti che fanno uso di analgesici oppioidi deboli, quale ad esempio la codeina, la ricerca futura dovrà individuare una plausibilità biologica che spieghi questa associazione. La risposta definitiva a queste domande può essere fornita per lo più da studi clinici randomizzati, in quanto gli studi osservazionali, certamente utili nel generare un’ipotesi, sono gravati da numerosi limiti che non li rendono adatti a fornire un’evidenza solida.