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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior
F. Andersohn et al., Neurology 2010;75:335–340


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Settembre 2010

A cura di Gianluca Trifirò e Carmen Ferrajolo

Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior
F. Andersohn et al., Neurology 2010;75:335–340

Introduzione
Nel Gennaio 2008, la Food and Drug Administration (FDA) ha lanciato un warning sul rischio di ideazione e comportamento suicidario associato al trattamento con farmaci antiepilettici, sulla base dei risultati di una meta-analisi di 199 trial clinici placebo-controllati (US Food and Drug Administration - Antiepileptic drugs and suicidality. Disponibile alla pagina web: htpp://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety[...]/ucm100200.htm.). Tuttavia tale meta-analisi ha analizzato soltanto l’effetto di classe degli antiepilettici, mascherando in tal modo eventuali differenze nel rischio individuale dei vari antiepilettici.
Al fine di valutare il rischio di autolesionismo e comportamento suicidario associato all’uso dei singoli antiepilettici, è stato condotto il seguente studio caso-controllo annidato in una coorte di pazienti trattati con antiepilettici a causa di epilessia. In particolare, tale studio ha valutato se l’aumento di rischio fosse associato soltanto all’uso degli antiepilettici recentemente introdotti sul mercato e per cui è stata riportata nei trial clinici un’elevata frequenza di sintomi depressivi o fosse associato anche ad antiepilettici convenzionali, quali carbamazepina ed acido valproico.

Metodi
Come fonte dati è stato utilizzato il General Practice Research database (GPRD) che è una banca dati che raccoglie i dati sanitari informatizzati di circa 6,5 milioni di individui registrati nelle liste di circa 450 medici di medicina generale (MMG) nel Regno Unito.
Tra gli assistiti dei MMG che soddisfavano i criteri di qualità per la registrazione dei dati nel GPRD, sono stati identificati tutti quelli che tra il 1º Gennaio 1990 e il 30 Settembre 2005 avevano ricevuto almeno una prescrizione di farmaci antiepilettici per il trattamento di epilessia e/o convulsioni non febbrili. È stato utilizzato tale approccio al fine di limitare l’eventuale effetto di confondimento dell’indicazione d’uso (confounding by indication) sulle stime di rischio.
È stata considerata come data di ingresso nello studio la data di prima prescrizione di un farmaco antiepilettico. Il follow-up dei pazienti terminava all’occorrenza del primo dei seguenti eventi: diagnosi di autolesionismo o comportamento suicidario, decesso, termine di registrazione presso il MMG o fine del periodo di studio.
I casi potenziali sono stati identificati tramite una ricerca per codici diagnostici (READ codes) corrispondenti ad autolesionismo (senza evidente ideazione suicidaria) e comportamenti suicidari (con chiara intenzione suicidaria). Sono stati considerati come casi anche i decessi non attribuibili a cause specifiche, in presenza di una diagnosi di “pensieri suicidari” nel corso delle quattro settimane precedenti. Tutti i casi potenziali sono stati validati attraverso revisione manuale dei record elettronici dei pazienti, da parte di ricercatori che non erano a conoscenza dello stato di esposizione ad antiepilettici. Non sono stati inclusi tra i casi i pazienti con diagnosi di sovradosaggio intenzionale o accidentale di un farmaco non antiepilettico.
La data di prima diagnosi di autolesionismo/comportamento suicidario è stata considerata come data indice del caso. Ogni caso è stato matchato per età, sesso ed anno di ingresso nello studio a 20 controlli, selezionati per randomizzazione dalla stessa popolazione dello studio e che alla data indice del caso non avevano sviluppato l’evento in studio.
I farmaci antiepilettici sono stati distinti in: barbiturici (fenobarbitale, primidone, e metilfenobarbitale), convenzionali (carbamazepina, acido valproico, fenitoina, etosuccimide, ed acetazolamide), nuovi antiepilettici a basso rischio di depressione (oxacarbazepina, lamotrigina, gabapentin, e pregabalin) e ad alto rischio di depressione (levetiracetam, tiagabina, topiramato, e vigabatrin). Il rischio di depressione è stato classificato in base alla frequenza di sintomi depressivi riportati nei trial clinici precentemente pubblicati.
Per ogni prescrizione di antiepilettico identificata nel periodo di studio è stato stimato il tempo di esposizione dividendo il numero totale di compresse prescritte per il numero di compresse da assumere al giorno, secondo prescrizione del MMG. Con riferimento all’insorgenza dell’outcome dello studio, l’uso di antiepilettici è stato definito come: corrente, se la durata della prescrizione copriva la data indice o terminava nei 14 giorni precedenti; recente, se la durata della prescrizione terminava tra 15 e183 giorni prima; e passata tra 184 e 365 giorni prima. È stato definito come non-uso, l’assenza di trattamento con antiepilettici nell’anno precedente alla data indice.
Il rischio relativo di autolesionismo e comportamento suicidario associato all’uso corrente, recente e passato dei vari antiepilettici è stato stimato tramite analisi di regressione logistica condizionale, usando il non-uso come comparatore. Al fine di studiare l’effetto dei singoli farmaci è stato calcolato l’odds ratio (OR), insieme all’intervallo di confidenza al 95% (IC 95%), per l’uso corrente di ogni antiepilettico in monoterapia.
Sono state condotte analisi stratificate per presenza di disturbi psichiatrici.
Al fine di valutare l’effetto potenziale di misclassificazione di esposizione ed outcome, sono state condotte analisi di sensibilità in cui sono stati inclusi solo i nuovi utilizzatori di antiepilettici o sono stati esclusi i casi di autolesionismo.

Risultati
Nella coorte finale di 44.300 pazienti epilettici con un follow-up totale di 243.095 anni-persona, sono stati identificati 453 casi: 294 (64,9%) tentativi di suicidio e 159 (35,1%) atti di autolesionismo.
Le caratteristiche al baseline di casi e controlli erano simili, eccetto che per i disturbi psichiatrici che erano significativamente più presenti nei casi (P<0,05). Di seguito, sono riportati i risultati principali delle analisi dello studio:

  • L’uso corrente di nuovi antiepilettici ad alto rischio di depressione era associato ad un aumento del rischio di eventi suicidari circa 3 volte superiore rispetto al non-uso (OR: 3,08; IC 95%: 1,22-7,77), mentre non è stato osservato alcun incremento di rischio per l’uso corrente di altri antiepilettici. L’uso recente o passato di antiepilettici non è stato associato ad alcun aumento di rischio.
  • Per quanto concerne i singoli farmaci, solamente l’esposizione a levetiracetam è risultata associata ad un aumento statisticamente signifcativo del rischio di eventi suicidari (OR: 6,42; IC 95%: 1,24-33,36).
  • Tra gli utilizzatori di nuovi antiepilettici ad alto rischio di depressione, l’aumento del rischio di eventi suicidari è stato osservato soltanto nei pazienti con storia di disturbi psichiatrici. Tale incremento tuttavia non raggiungeva la signifcatività statistica. Dall’altro lato, non è stato riportato alcun aumento di rischio per i pazienti con storia di disturbi psichiatrici che erano esposti ad altri antiepilettici.
  • L’analisi di sensibilità ristretta alla categoria dei nuovi utilizzatori di antiepilettici ha confermato i risultati dell’analisi principale. Tuttavia, è stato osservato un rischio maggiore per i nuovi utilizzatori di barbiturici. Tale dato suggerisce che l’inclusione degli utilizzatori prevalenti (che essendo in terapia da tempo potrebbero tollerare meglio il trattamento rispetto ai nuovi utilizzatori) potrebbe comportare una sottostima del rischio associato ai barbiturici. L’analisi di sensibilità in cui sono stati esclusi i casi di autolesionismo ha confermato i risultati dell’analisi principale.

Limiti
Alcuni limiti dello studio devono essere considerati.
I farmaci antiepilettici di recente commercializzazione sono stati classificati soltanto in base al loro potenziale rischio di depressione e non in base a simili caratteristiche farmacologiche. L’aumento di rischio stimato per questi farmaci era basato su un numero piuttosto esiguo di casi e per questo motivo tali risultati devono essere confermati da ulteriori studi. Ancora più esiguo era il numero dei casi su cui si basavano le stime di rischio per i singoli farmaci, suggerendo estrema cautela nella loro interpretazione.
Inoltre, la banca dati utilizzata non forniva informazioni sulla gravità e sull’esatto sottotipo di epilessia: qualora alcuni sottotipi o elevati livelli di gravità dell’epilessia siano associati ad un aumentato rischio di autolesionismo e comportamenti suicidari e siano trattati preferenzialmente con i nuovi antiepilettici ad alto rischio di depressione, il rischio osservato per tali farmaci potrebbe essere stato sovrastimato a causa dell’effetto di confodimento residuale (residual confounding). Infine, sebbene siano state condotte alcune analisi di sensibilità, non può essere escluso un possibile effetto della misclassificazione dell’ esposizione e dei casi, a causa della mancanza di informazioni rispettivamente sul reale uso dei farmaci e sui decessi chiaramente attribuibili a sucidio.

Conclusioni
I nuovi antiepilettici che hanno il più alto rischio di sintomi depressivi, potrebbero anche aumentare il rischio di autolesionismo e comportamento suicidario in pratica clinica. Per gli altri antiepilettici più comunemente utilizzati non è stato osservato alcun incremento di rischio.

Al fine di rendere più interessante la lettura dell’articolo sopra riportato, sono state rivolte alcune domande al primo autore dello studio, il Dr. Frank Anderson, Senior Reasearcher presso l’Institute for Social Medicine, Epidemiology and Health Economics - Charite´ University Medical Center, Berlino (Germania).

  1. Quali sono i risultati principali dello studio?
    Nel nostro studio abbiamo osservato che alcuni, ma non tutti i farmaci antiepilettici aumentano il rischio di autolesionismo e comportamento suicidario. In particolare, carbamazepina ed acido valproico non erano associati a tale aumento di rischio. I risultati del nostro studio indicano che la richiesta da parte dell’FDA di includere un warning sul rischio di ideazione e comportamento suicidario nella scheda tecnica di tutti i farmaci antiepilettici disponibili sul mercato non tiene adeguatamente in considerazione le differenze di rischio tra i singoli antiepilettici.
  2. Quali sono la forza ed i limiti principali dello studio?
    Ad oggi, questo è lo studio di più grandi dimensioni che abbia esplorato il rischio di autolesionismo e comportamento suicidario in associazione all’uso di antiepilettici in pazienti con epilessia. In contrasto ad altri studi osservazionali, abbiamo incluso nello studio soltanto i pazienti trattati a causa di epilessia, al fine di aumentare l’omogeneità della popolazione in studio.
    Tra i limiti più importanti vanno menzionati il possibile effetto del confondimento residuale (residual confounding) dovuto all’impossibilità di correggere le stime di rischio per il grado di severità e l’esatto sottotipo di epilessia. Inoltre, l’aumento di rischio osservato per il levetiracetam era basato su un numero ridotto di casi esposti a tale farmaco e pertanto dovrebbe essere interpretato con cautela.
  3. Quali sono le aree di ricerca futura?
    Finora, non esistono teorie convincenti che spieghino perchè alcuni antiepilettici abbiano un più alto rischio di eventi avversi neuropsichiatrici rispetto ad altri. Inoltre, non è stato ancora possibile identificare quali pazienti epilettici siano a più alto rischio di sviluppare questi eventi avversi neuropsichiatrici. Sono pertanto necessari ulteriori studi per rispondere a questi quesiti che sono di interesse sia scientifico che clinico.

 

Dott. Gianluca Trifirò
Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)
Università di Messina

Dott.ssa Carmen Ferrajolo
Seconda Università di Napoli