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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Uso combinato di banche dati sanitarie per la sorveglianza post-marketing della sicurezza dei farmaci e dei vaccini: come e perché?
G. Trifirò, P. M. Coloma, P. R. Rijnbeek et al.
J. Intern Med 2014;275:551-61


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Ottobre 2014

Uso combinato di banche dati sanitarie per la sorveglianza post-marketing della sicurezza dei farmaci e dei  vaccini: come e perché?
G. Trifirò, P. M. Coloma, P. R. Rijnbeek et al. Combining multiple healthcare databases for post-marketing drug and vaccine safety surveillance: why and how? Journal of Internal Medicine. 2014;275:551-61.

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stata selezionata una review di recente pubblicazione in cui sono stati descritti i vantaggi e gli aspetti metodologici più rilevanti per quanto concerne uno degli approcci più innovativi in ambito farmacoepidemiologico, i multiple database safety studies. Diverse iniziative internazionali hanno esplorato negli ultimi anni come, attraverso l’uso combinato di molteplici banche dati, si possano condurre studi osservazionali di larga scala per l’identificazione e la validazione dei segnali di sicurezza, anche relativamente ad espozioni od eventi avversi rari. La stessa European Medicine Agency (EMA) richiede che negli studi osservazionali di sicurezza post-registrativi, meglio noti come PASS (Post-Authorization Safety Studies), siano inclusi dati forniti da più Paesi Europei.
Pertanto, nel prossimo futuro, lo scenario nell’ambito della ricerca post-marketing sul profilo beneficio-rischio dei farmaci è destinato a cambiare radicalmente con un crescente numero di studi condotti utilizzando molteplici banche dati.
Si riporta di seguito  una sintesi di tale articolo.

Overview degli studi di sicurezza condotti tramite la combinazione di molteplici banche dati
Le informazioni sul profilo di sicurezza dei farmaci/vaccini al momento della loro commercializzazione sono limitate a causa dell’esiguo numero di soggetti inclusi generalmente nelle sperimentazioni cliniche pre-marketing. E’, quindi, necessario proseguire il monitoraggio della sicurezza dei farmaci nel mondo reale della pratica clinica. Ad oggi, il principale sistema di sorveglianza post-marketing è rappresentato dal sistema passivo della segnalazione spontanea di sospette reazioni avverse da farmaci (ADR). Tuttavia, tale sistema è limitato dall’underreporting e dal reporting selettivo delle segnalazioni di ADR e dalla mancanza di informazioni sul denominatore, cioè il numero di pazienti trattati con i vari farmaci. Come conseguenza del ritiro dal mercato di farmaci di ampio utilizzo negli ultimi anni, quali il rofecoxib, sono stati condotti notevoli sforzi da parte della comunità scientifica per esplorare fonti dati alternative e sviluppare nuove metodologie che complementassero il sistema di segnalazione di ADR.
Una risorsa importante per la sorveglianza attiva della sicurezza dei farmaci è rappresentata dalle banche dati sanitarie amministrative e di medicina generale. Sono state lanciate, in tutto il mondo, iniziative pubbliche e private per valutare se l’uso secondario di network di tali banche dati possa permettere oltre alla validazione dei segnali di sicurezza tramite classici studi di farmacoepidemiologia, anche l’identificazione precoce degli stessi segnali.
Storicamente, tali banche dati che riflettono l’effettiva pratica clinica sono state ampiamente utilizzate per caratterizzare il pattern prescrittivo e valutare effectiveness e sicurezza dei farmaci in routine care. L’analisi retrospettiva delle banche dati sanitarie è molto più vantaggiosa rispetto alle raccolte prospettiche di dati primari in termini di risparmio economico e di tempo necessario per condurre uno studio osservazionale.
Negli ultimi anni, basandosi sull'esempio innovativo del Vaccine Safety Datalink per la valutazione della sicurezza dei vaccini negli Stati Uniti, sono stati creati diversi network di banche dati sanitarie per la sorveglianza attiva dei medicinali, a supporto dei tradizionali sistemi di farmacovigilanza. Tra le varie iniziative, le più importanti sono state:
a) Sentinel Initiative: fondato nel 2008 in accordo all’Atto di Emendamento della Food and Drug Administration (FDA) per la creazione di un sistema di sorveglianza attiva post-marketing della sicurezza dei farmaci in commercio. Mini-Sentinel, coordinato dall’Harvard University, è un progetto pilota in cui sono stati integrati i dati sanitari elettronici che riguardano più di 100 milioni di cittadini Americani;
b) “Observational Medical Outcomes Partnership” (OMOP): progetto pubblico-privato Statunitense in cui hanno collaborato FDA, mondo accademico ed industria farmaceutica per sviluppare metodologie necessarie a migliorare l'uso secondario dei dati osservazionali per la sorveglianza attiva dei farmaci in commercio;
c) “Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions by Integrative Mining of Clinical Records and Biomedical Knowledge” (EU-ADR): recentemente concluso, il progetto è stato lanciato nel 2008 ed è stato finanziato dalla Commissione Europea (CE) nell'ambito del settimo Programma Quadro (FP7), al fine di sviluppare un sistema informatizzato per l’dentificazione precoce di segnali di sicurezza tramite un network di 8 banche dati amministrative e di medicina generale provenienti da quattro Paesi Europei (Danimarca, Italia, Paesi Bassi e Regno Unito);
d) Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium”(PROTECT):progetto finanziato dall’Innovative Medicine Initiative e coordinato dallEMA;
e) “Global Research Initiative in Pediatrics” (GRIP): finanziato dalla CE con l’obiettivo di creare un network di banche dati per la valutazione degli effetti dei farmaci e dei vaccini nei bambini in pratica clinica.
Molti altri multi-database studies sono stati finanziati dalla CE e dal Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC), per la valutazione di specifici problemi di sicurezza di farmaci e vaccini quali: (a) rischi gastrointestinali e cardiovascolari associati all’uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (SOS, http://www.sos-FANS-project.org/); (b) rischio di aritmia da farmaci (ARITMO, http://www.aritmo-project.org); (c) sicurezza cardio/cerebrovascolare e pancreatica da agenti ipoglicemizzanti (SAFEGUARD, http://www.safeguard-diabetes.org/); (d) rischio di anomalie congenite relative a nuovi agenti antiepilettici, analoghi dell'insulina, farmaci antiasmatici e antidepressivi (EUROmediCAT, http://www.euromedicat.eu); (e) rischi a lungo termine del metilfenidato nel trattamento del deficit di attenzione e disturbi dell’iperattività (ADDUCE, http://www.adhdadduce.org); (f) sicurezza di agenti biologici in pazienti con artrite idiopatica giovanile (PHARMACHILD); (g) rischi di eventi avversi da vaccino antinfluenzale pandemico, quali  narcolessia e Sindrome di Guillain-Barré (VAESCO).

Quali sono i vantaggi dell’uso combinato di molteplici banche dati per gli studi osservazionali?
Nell’ambito della ricerca sanitaria, la disponibilità di dati per popolazioni di notevoli dimensioni e con lunghi periodi follow-up garantisce una maggiore potenza statistica, aumentando le possibilità di analisi relativamente ad esposizioni a farmaci usati raramente ed eventi avversi di limitata frequenza o che insorgano dopo lunga latenza.
Inoltre, è necessario avere a disposizione una popolazione in studio di grande numerosità per potere accumulare in tempi rapidi dati di esposizione sufficienti per esplorare la sicurezza dei farmaci di recente commercializzazione.
Alcune simulazioni hanno indicato che se fossero stati disponibili i dati di 100 milioni di persone negli Stati Uniti, gli effetti cardiovascolari del rofecoxib sarebbero stati identificati dopo soltanto tre mesi dalla sua commercializzazione, anticipando probabilmente il ritiro del farmaco dal mercato, avvenuto invece dopo 5 anni.
Al di là della numerosità della popoplazione di riferimento, un altro dei vantaggi dell’integrazione dei dati di differenti banche dati sanitarie per la sorveglianza attiva della sicurezza dei farmaci è la possibilità di valutare l'esposizione ad una più ampia varietà di farmaci, rispetto a quanto osservato in ogni singola banca dati, e caratterizzare l'uso dei farmaci in una popolazione più eterogenea.

Come lavorare insieme?
Negli anni passati, gli studi farmacoepidemiologici relativi ad una specifica tematica sono stati generalmente condotti in modo indipendente, impiegando differenti protocolli di studio e definizioni di outcome, esposizione e covariate in ogni singola banca dati, con eventuali successive meta-analisi delle stime dell’effetto pubblicate in ogni studio. L’eterogeneità del disegno e della conduzione degli studi ossevazionali limita però la possibilità di combinare i risultati degli studi tra loro, rendendo tra l’altro difficile l’interpretazione dei risultati finali.
Nell’ambito dei multiple database studies possono essere impiegati differenti approcci.                  
Può essere condiviso un unico protocollo di studio con una standardizzazione delle definizioni per tutte le banche dati, riducendo in tal modo l’eterogeneità tra i singoli studi.
Un ulteriore livello di armonizzazione si ottiene quando, oltre al protocollo, viene stardardizzata anche l’elaborazione dei dati a livello locale. Poiché la struttura delle banche dati può differire notevolmente in termini di informazioni raccolte, popolazione e sistema sanitario sottostante, sistemi di codifica e linguaggi, questo approccio richiede l’adozione di un modello comune di dati (common data model) con l’esecuzione di query standardizzate da parte di ogni singola banca dati. La condivisione dei dati può essere eseguita a diversi livelli (dai dati a livello di paziente a quelli in formato aggregato), ma è spesso limitata dalle normative sulla privacy.

Come armonizzare l'estrazione dei dati in differenti banche dati sanitarie?
Come detto, nelle banche dati sanitarie sono disponibili diversi sistemi di codifica per patologie e farmaci e diverse fonti di informazione (es. diagnosi di dimissione ospedaliera, registri di mortalità e parametri di laboratorio, diagnosi del medico di medicina generale). Per questo motivo, è necessario sviluppare una strategia per armonizzare l’estrazione di outcome, esposizione e covariate da banche dati eterogenee.
A tal fine, in alcuni progetti internazionali, quali EU-ADR, sono state sviluppate e validate delle specifiche metodologie che si basano sull’impiego dell’Unified Medical Language System (UMLS), un meta-linguaggio che permette di mappare gli eventi in studio agli specifici sistemi di codifica impiegati nelle varie banche dati, così da garantire una omogenea selezione di codici diagnostici. Una volta definite le strategie di ricerca armonizzate per outcome, esposizione e covariate, ed estratti dati da ogni banca dati, vanno condotte in maniera iterativa dei controlli di qualità tramite ad esempio benchmarking di incidence rate di outcome e covariate e di prevalenza d’uso per l’esposizione ai farmaci per valutare l’attendibilità dell’estrazione dati nelle varie banche dati.
Coloro che forniscono l’accesso alle banche dati sanitarie devono essere coinvolti in tutti i processi di estrazione, elaborazione  ed analisi dati in quanto conoscono meglio di chiunque altro le caratteristiche dei dati contenuti nella loro banca dati.

Prospettive future
Diverse iniziative internazionali hanno dimostrato il grande potenziale dell’integrazione dei dati di differenti banche dati sanitarie per la valutazione post-marketing della safety dei vaccini e dei farmaci in pratica clinica. La combinazione di molteplici banche dati è un approccio molto promettente soprattutto per l’analisi sulla sicurezza dei vaccini, che richiede risultati rapidi, così come per lo studio di eventi avversi rari o l’esposizione a farmaci rari, i quali necessitano di studi di popolazione di larga scala per assicurare la necessaria potenza statistica. Tuttavia, ulteriori sforzi dovranno essere effetuati nel mondo scientifico per ottimizzare e standardizzare l’intero processo di estrazione, elaborazione ed analisi dei dati provenienti da differenti banche dati, rispettando sempre le leggi nazionali sulla privacy.