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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis
Li N.C. et al., BMJ 2010;340:b5465 -  doi:10.1136/bmj.b5465


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Ottobre 2010

A cura del Dott. Gianluca Trifirò

Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis

Li N.C. et al., BMJ 2010;340:b5465 -  doi:10.1136/bmj.b5465

Introduzione
A causa dell’invecchiamento delle popolazioni, la demenza senile, tra cui il morbo di Alzheimer, rappresenta ad oggi uno dei principali problemi di salute pubblica. Diversi studi hanno dimostrato che in età adulta la presenza di fattori di rischio cardiovascolari, quali ipercolesterolemia, ipertensione e diabete, possa contribuire allo sviluppo della demenza. In linea con ciò, i farmaci impiegati nel trattamento di questi fattori di rischio possono ridurre l’incidenza di demenza.
I farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina rappresentano una delle armi terapeutiche più efficaci nella riduzione dell’ipertensione e del rischio di eventi cardiovascolari. Due piccoli studi hanno riportato che l’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) riduceva il rischio di declino cognitivo. Inoltre, un crescente numero di studi ha mostrato un’associazione tra uso di farmaci bloccanti del recettore dell’angiotensina (sartani) e preservazione della funzione cognitiva. Alla luce delle evidenze relative da una parte al possibile ruolo del sistema renina angiotensina nella patogenesi del morbo di Alzheimer e dall’altra all’effetto protettivo sulla funzione cognitiva da parte dei farmaci che agiscono su tale sistema, è necessario esplorare l’effetto dell’uso di sartani ed ACE-inibitori sulla demenza e sugli esiti clinici ad essa correlati. Scopo di tale studio e’ stato quello di valutare se i sartani proteggano contro il rischio di demenza ed in particolare di morbo di Alzheimer e ne riducano la progressione in una vasta popolazione con omogenea copertura sanitaria, rispetto ad un ACE-inibitore (lisinopril) ed altri farmaci cardiovascolari.

Metodi
Come fonte dati di questo studio è stata utilizzata la banca dati Americana Veterans  Affairs che contiene informazioni cliniche relative a 7.3 milioni di pazienti dal 2002 al 2006. Gli anni di follow-up di questo studio sono stati 2003-2006, mentre il 2002 è stato considerato per selezionare tutti i casi incidenti di demenza a partire dal 2003. Sono stati inclusi nello studio tutti gli individui che avevano almeno 65 anni nel periodo di studio. L’analisi di incidenza è stata ristretta a chi non aveva alcuna diagnosi pregressa di demenza o morbo di Alzheimer, mentre l’analisi sulla progressione della patologia è stata ristretta ai pazienti con diagnosi pregressa di demenza o morbo di Alzheimer.
Sono state identificate tre coorti di esposizione: 1) utilizzatori di sartani; 2) utilizzatori dell’ACE-inibitore lisinopril; 3) utilizzatori di altri farmaci cardiovascolari, escluse le statine (gruppo comparatore cardiovascolare). Il lisinopril è stato incluso nell’analisi in quanto ha una simile indicazione d’uso a quella dei sartani ed è l’ACE-inibitore con il più alto numero di utilizzatori nella banca dati. I pazienti sono stati assegnati alle varie coorti sulla base dell’esposizione al rispettivo farmaco per almeno l’80% dei primi sei mesi a partire dall’ingresso dello studio (prima prescrizione nel corso del periodo di studio) e nessuna esposizione ad altro farmaco appartenente ad altra coorte nel corso degli stessi primi sei mesi di follow-up. Un’analisi specifica è stata condotta per valutare l’effetto dell’uso combinato di ACE-inibitori e sartani prendendo in considerazione i pazienti che erano trattati con entrambi i farmaci. Per la stima di rischio dei vari outcome sono stati costruiti modelli multivariati in cui sono stati inclusi i potenziali fattori di confondimento (età, ipertensione, diabete, ictus, patologie cardiovascolari).
Oltre all’analisi sull’incidenza di demenza e morbo di Alzheimer, per quanto riguarda l’analisi sulla progressione della malattia, sono stati considerati come outcome il ricovero in casa di cura ed il decesso. Tali eventi rappresentano outcome precedentemente studiati per valutare la progressione di demenza e morbo di Alzhemer. Per ogni outcome dello studio è stato stimato il rischio relativo (RR) insieme all’intervallo di confidenza al 95% (IC95%) per i sartani rispetto al lisinorpil ed al gruppo comparatore cardiovascolare tramite modelli di rischio proporzionale di Cox.

 

Risultati
In totale, 819.491 e 799.069 individui sono stati inclusi nell’analisi di incidenza rispettivamente di morbo di Alzheimer e demenza. Nello studio della progressione di malattia sono stati inclusi 12.574 pazienti con morbo di Alzheimer (476 nel gruppo trattato con sartani, 3.227 con lisinopril e 8.871 nel gruppo comparatore cardiovascolare) e 44.601 pazienti con demenza (1.920 con sartani, 12.064 con lisinopril e 30.617 nel gruppo comparatore cardiovascolare). Nell’analisi sul rischio di mortalità sono stati inclusi 12.879 pazienti con morbo di Alzheimer (491 con sartani, 3.333 con lisinopril, e 9.055 nel nel gruppo comparatore cardiovascolare) e 45.274 pazienti con demenza (1.980 con sartani, 12.483 con lisinopril, e 31.216 nel gruppo comparatore cardiovascolare). Caratteristiche dei pazienti con morbo di Alzheimer o demenza erano comparabili (età media: 74 anni; maschi=98%).
La prevalenza di patologie cardiovascolari ed ictus pregresso era più alta nel gruppo comparatore cardiovascolare, mentre la prevalenza di diabete era più alta nei pazienti trattati con lisinopril o sartani.
Di seguito i risultati principali dello studio:

  • I sartani erano associati ad una significativa riduzione del rischio di morbo di Alzheimer rispetto sia a lisinopril (RR=0.81; IC95%=0.68-0.96) che al gruppo comparatore cardiovascolare (0.84; 0.71-1.00), cosi come del rischio di demenza (vs lisnopril: 0.81; 0.73-0.90 ; vs gruppo comparatore cardiovascolare: 0.76; 0.69-0.84). E’ stato possibile osservare una riduzione del rischio dose-dipendente per candesartan, irbesartan, losartan e valsartan (a più alte dosi di farmaco corrispondeva una maggiore riduzione di rischio di morbo di Alzheimer/demenza).
  • Rispetto al gruppo comparatore cardiovascolare, gli utilizzatori di sartani con morbo di Alzheimer erano associati ad una riduzione significativa del rischio di ricovero in casa di cura (0.51; 0.36-0.72) e di decesso (0.83; 0.71-0.97). Simili risultati sono stati ottenuti per i pazienti con demenza.
  • E’ stato osservato un effetto protettivo additivo nei pazienti trattati simultaneamente con sartani ed ACE-inibitori. Rispetto all’uso esclusivo di ACE-inbitori, l’uso combinato di ACE-inibitori e sartani era associato ad una riduzione del rischio di demenza (0.54; 0.51-0.57) e, nei pazienti con demenza pre-esistente, ad una riduzione del rischio di ricovero in  casa di cura (0.33; 0.22-0.49). Simili risultati sono stati osservati nei pazienti con morbo di Alzheimer.

Limiti
Alcuni limiti dello studio inerenti all’uso di banche dati sanitarie devono essere considerati.  I risultati di questo studio potrebbero essere distorti a causa di una selettiva  mancanza di informazioni. Tuttavia, non è stata riportata alcuna differenza tra le varie coorti di esposizione per quanto concerne il tasso di pazienti persi al follow-up. Inoltre, la diagnosi di demenza e morbo di Alzheimer potrebbe essere inaccurata.
Altro limite da considerare è il cosidetto residual confounding legato al fatto che le informazioni relative ad alcuni potenziali fattori di confondimento (livello socioeconomico, esercizio fisico) erano mancanti. Ciononostante è stata scelta la fonte dati dello studio precedentemenete descritta poichè gli studi farmacoepidemiologici dell’effetto dei farmaci sul rischio di demenza devono essere condotti in popolazioni di elevate dimensioni, al fine di avere adeguata potenza statistica per limitare l’effetto del fattore di confondimento dell’indicazione d’uso.

Conclusioni
Sulla base dei risultati di questo studio, l’uso di sartani è associato ad una significativa riduzione del rischio sia di insorgenza che di progressione di demenza e morbo di Alzheimer rispetto all’uso di ACE-inibitori od altri farmaci cardiovascolari in una popolazione prevalentemente maschile.

 

Commento
I risultati di questo studio devono essere interpretati con la massima cautela alla luce dei limiti che sono inerenti agli studi osservazionali condotti tramite l’uso di banche dati sanitarie. Si riporta di seguito una sintesi dei commenti su tale articolo pubblicati da alcuni autori.

Gli autori di questo studio hanno preso in considerazione alcuni limiti tipicamente presenti negli studi osservazionali. Al fine di evitare il fattore di confondimento dell’indicazione d’uso sono stati utilizzati come gruppo di confronto classi di farmaci simili, il lisinopril ed altri farmaci cardiovascolari, con questi ultimi che però includevano anche principi attivi con indicazioni d’uso differenti. Non sono stati considerati importanti potenziali fattori di confondimento, quali anamnesi familiare di demenza, livello di istruzione, e grado di severita’ della malattia per cui i pazienti erano trattati con i farmaci in studio.
Inoltre, sebbene gli autori abbiano eslcuso dallo studio tutte le persone che presentavano una diagnosi di demenza nell’anno precedente all’inizio del trattamento, la demenza potrebbe essere stata misclassficata sia al baseline che durante il follow-up.
La durata dello studio era relativamente per breve per valutare l’effetto dei farmaci in studio su un outcome quale la demenza.
Come per tutti gli studi osservazionali, trovare un’associazione tra esposizione a farmaco ed insorgenza di evento non prova il nesso di causalità farmaco-evento.
Infine i risultati non possono essere generalizzati alle donne che rappresentavano soltanto il 2% della coorte dello studio.
In termini di salute pubblica, l’impatto di una scoperta relativa ad una strategia terapeutica che prevenga l’insorgenza della demenza è immenso. A tal riguardo, devono essere condotte  ulteriori ricerche per verificare l’utilità degli anti-ipertensivi in generale e dei sartani in particolare. (Maxwell CJ, Hogan DB. Antihypertensive agents and prevention of dementia. BMJ. 2010 Jan 12;340:b5409. doi: 10.1136/bmj.b5409)

 

Dott. Gianluca Trifirò
Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)
Università di Messina