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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE


Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel
and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome

Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, Rumsfeld JS.
JAMA 2009; 301: 937-944.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Marzo 2009

Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel
and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome

Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, Rumsfeld JS.
JAMA 2009; 301: 937-944.

Il trattamento combinato con clopidogrel ed acido acetilsalicilico (ASA), ha dimostrato, rispetto all’ASA, una maggiore riduzione (i.e. dal 10 al 15%) del rischio di eventi cardiovascolari successivi ad ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA) [Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502]. Gli inibitori di pompa protonica (IPP) vengono generalmente prescritti in associazione al clopidogrel con l’obiettivo di ridurre il maggiore rischio emorragico associato ad una duplice terapia antiaggregante. Tuttavia, resta ancora piuttosto controversa la possibile influenza degli IPP sul profilo di efficacia e sicurezza del clopidogrel; diversi studi hanno infatti dimostrato una riduzione della capacità antiaggregante di clopidogrel successiva alla somministrazione concomitante con IPP. A tal proposito, l’FDA ha sottolineato che la variabilità nel profilo di efficacia di clopidogrel può essere attribuita, oltre che al polimorfismo dei metaboliti di questo farmaco, anche alla possibile interferenza di alcuni farmaci, in particolare gli IPP. Pertanto, la stessa FDA ha sottolineato la necessità di ulteriori studi per chiarire questo aspetto. Per colmare questa carenza informativa gli autori del presente studio di coorte, pubblicato di recente su JAMA, hanno confrontato i tassi di mortalità e l’ospedalizzazione per SCA (i.e. infarto miocardico ed angina instabile) in una coorte di pazienti trattati con clopidogrel con e senza associazione concomitante con IPP.
Lo studio è stato condotto come parte del Cardiac Care Follow-up Clinical Study che utilizza dati nazionali (USA) provenienti dal Veterans Health Administration (VHA). Sono stati selezionati 8.205 pazienti dimessi dall’ospedale nel periodo Ottobre 2003 – Gennaio 2007 con SCA documentato dall’ECG, da elevati livelli di troponina o da altri dati clinici e per i quali è stata registrata, nel periodo successivo alla dimissione, una prescrizione con clopidogrel. L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità per tutte le cause o dalla ricorrenza di un ospedalizzazione per SCA. Gli endpoints secondari sono stati i seguenti: (1) ricorrenza di ospedalizzazione per SCA; (2) procedure di rivascolarizzazione, angioplastica o by-pass aorto-coronarici; (3) mortalità per tutte le cause. Una regressione logistica multivariata ha valutato il rischio di morte o ospedalizzazione attraverso il confronto tra i soggetti in trattamento concomitante con clopidogrel ed IPP (almeno una prescrizione), in confronto al solo uso di clopidogrel. Successivamente, per evitare possibili distorsioni dovute al confounding by indication [Salas M, et al. Am J Epidemiol 1999;149:981-3.], l’analisi è stata ristretta ai soli utilizzatori di IPP (n=5244). Il tempo di esposizione a clopidogrel ed IPP nel corso di tutto il follow-up è stato rilevato dai dati di prescrizione farmaceutica ed ha portato alla classificazione dei pazienti in base alle seguenti modalità di esposizione: (1) clopidogrel + IPP; (2) clopidogrel senza IPP; (3) IPP senza clopidogrel; (4) nessuna esposizione. Poiché la modalità di esposizione è stata trattata come variabile tempo-dipendente i pazienti hanno avuto la possibilità di cambiare categoria nel corso di tutto il follow-up. Analisi di sopravvivenza univariate (i.e. Aalen cumulative hazard) e multivariate (i.e. Cox proportional hazard) hanno fornito la stima del rischio associato al trattamento concomitante con clopidogrel + IPP, rispetto al solo clopidogrel. A conferma della robustezza dei risultati principali, sono state messe a punto diverse analisi sensibilità. Poiché i pazienti con una storia di sanguinamento gastrointestinale possono essere associati sia all’uso di IPP che all’insorgenza degli endpoints considerati, essi sono stati esclusi dalla prima analisi di sensibilità (n=414). Per lo stesso motivo una seconda analisi ha escluso i pazienti con una storia pregressa per qualsiasi forma di sanguinamento non traumatico (n=1288). Una terza analisi ha escluso tutti i pazienti che nel corso del follow-up hanno ricevuto almeno una prescrizione di H2-antagonisti. Infine, è stato condotto uno studio caso-controllo, dove i casi di morte o SCA sono stati appaiati a 10 controlli. Con tale approccio è stato possibile valutare l’effetto della dose e della durata del trattamento concomitante con IPP sugli esiti considerati. Un altro elemento di analisi è stato rappresentato dalla valutazione dell’associazione tra IPP prescritti senza il clopidogrel e gli endpoints considerati. La mancanza di associazione, rappresenta infatti una prova a supporto della conclusione che è l’interazione farmacologica a provocare gli eventi avversi, piuttosto che la singola esposizione ad IPP.

I risultati sono stati i seguenti:

• Degli 8.205 pazienti con SCA in trattamento con clopidogrel alla dimissione, il 63,9% ha ricevuto nel corso di tutto il follow-up almeno una prescrizione di IPP. La regressione logistica indica che l’uso concomitante di IPP e clopidogrel ha aumentato significativamente il rischio di morte e/o SCA (OR, 1,25; 95% IC: 1,11-1,41). Per gli endpoints secondari l’uso combinato è rimasto significativo per la ricorrenza di SCA (OR, 1,86; 95% IC: 1,57-2,20) e per le procedure di rivascolarizzazione (OR, 1,49; 95% IC: 1,30-1,71).
• Nella coorte di pazienti con almeno una prescrizione di IPP nel corso del follow-up (n=5244), l’uso concomitante di clopidogrel e IPP ha aumentato il rischio di morte ed ospedalizzazione per SCA di 1,27 (95% IC: 1,10-1,46), rispetto all’esposizione con clopidogrel senza IPP. Una storia pregressa di sanguinamento gastrointestinale, nonché l’esclusione dei pazienti con prescrizioni di H2-antagonisti non ha modificato significativamente la stima del rischio.
• Lo studio caso-controllo ha mostrato un rischio di morte o SCA quando si è confrontato il trattamento concomitante con IPP + clopidogrel vs. clopidogrel (OR, 1,32; 95% IC: 1,14-1,54). Non è stata osservata alcuna relazione dose-risposta. Viceversa, un aumento del tempo di esposizione concomitante del 10% è risultato associato ad un aumento del rischio (OR, 1,07; 95% IC: 1,05-1,09).
• Nei pazienti non esposti a clopidogrel la prescrizione di IPP non è risultata associata ad un aumento del rischio di morte o SCA.

I risultati del presente studio di coorte confermano l’ipotesi di un attenuazione dell’attività antiaggregante del clopidogrel da parte degli IPP. I risultati sono consistentemente simili in tutte le analisi di sensibilità e mostrano, tra l’altro, che è l’interazione clopidogrel + IPP e non la singola categoria terapeutica ad essere associata con gli eventi avversi. Studi precedenti potrebbero suggerire alcuni meccanismi fisiopatologici associati all’insorgenza di tali eventi. Infatti, questi medicamenti condividono le stesse vie metaboliche mediate dagli isoenzimi epatici CYP2C19. Gli autori suggeriscono inoltre, a supporto dei risultati e dell’ipotesi fisiopatologica, l’associazione tra durata dell’esposizione concomitante e l’aumento del rischio di eventi avversi. Inoltre, essi giustificano la mancata dose-risposta con una scarsa variabilità nel dosaggio effettivamente prescritto, nonché nel fatto che la dose di IPP generalmente prescritta è in grado di inibire completamente la produzione del metabolita attivo del clopidogrel CYP2C19-mediato.
Bisogna tuttavia considerare questo studio alla luce di alcuni possibili limiti. In primo luogo dal 2003 negli USA gli IPP sono disponibili come OTC e pertanto alcune prescrizioni possono essere sfuggite all’analisi. Infine, sono presenti i classici limiti degli studi osservazionali e pertanto non è da escludere la presenza di residual confounding a contributo dell’associazione. Tuttavia, i risultati osservati supportati dagli studi fisiopatologici consolidano l’ipotesi di partenza e portano a valutare con attenzione un uso a lungo termine di IPP pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it