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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Risk of hospitalization for stroke associated with antipsychotic use in the elderly: a self-controlled case series
Pratt NL, Roughead EE, Ramsay E, Salter A, Ryan P.
Drugs Aging. 2010; 27:885-93.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Maggio 2011

A cura del Dott. Gianluca Trifirò e della Dott.ssa Carmen Ferrajolo

Risk of hospitalization for stroke associated with antipsychotic use in the elderly: a self-controlled case series

Pratt NL, Roughead EE, Ramsay E, Salter A, Ryan P.
Drugs Aging. 2010; 27:885-93.

Lo studio osservazionale che viene presentato di seguito è stato scelto per due motivazioni principali. La prima è che mi permette sinteticamente di descrivere un nuovo disegno di studio (self-controlled case series) che è stato applicato in questo lavoro e che viene in maniera crescente utilizzato in farmacoepidemiologia per l’analisi dei rischi associati a farmaci. La seconda è che tale studio mi dà lo spunto per condividere alcune riflessioni in merito alle evidenze scientifiche relative ai rischi cerebrovascolari associati all’uso di farmaci antipsicotici in pazienti anziani con demenza. Tali riflessioni saranno riportate dopo una breve descrizione dello studio.

Introduzione

I disturbi psicotici e comportamentali (es. psicosi, agitazione, ed aggressione) della demenza (BPSD) nei pazienti anziani sono sempre più frequentemente trattati con i farmaci antipsicotici.
Trial clinici randomizzati hanno dimostrato che alcuni antipsicotici atipici (es. risperidone) possano avere benefici nel trattamento di psicosi, agitazione ed aggressività in pazienti anziani con demenza. Una meta-analisi di trial clinici ha però dimostrato che il rischio di eventi avversi cerebrovascolari è circa tre volte più elevato in pazienti anziani trattati con risperidone a causa di BPSD, rispetto a placebo. Un simile aumento di rischio è stato successivamente riportato anche per l’olanzapina.
Sulla base di tali dati, a partire dal 2004, le agenzie regolatorie hanno lanciato alcuni warning sul rischio cerebrovascolare associato all’uso off-label di antipsicotici atipici (inizialmente risperidone ed olanzapina) in pazienti anziani con demenza. Successivamente, sono stati condotti numerosi studi osservazionali per studiare tale associazione. Tuttavia, i risultati di tali studi sono stati contrastanti in merito alle stime di rischio ed al pattern temporale del rischio. Soltanto alcuni studi hanno mostrato un aumento di rischio per i pazienti esposti ad antipsicotici rispetto a pazienti non esposti; tuttavia, in questi studi era stato osservato un simile aumento di rischio in soggetti trattati con antipsicotici atipici e tipici.
L’eterogeneità dei risultati di questi studi può essere attribuita a differenti popolazioni e periodi di studio, ma soprattutto a differenti approcci metodologici che sono stati impiegati per la correzione dell’effetto di confodimento esercitato dall’indicazione d’uso (confounding by indication) ed altri fattori, quali severità della patologia sottostante, modifica di pattern prescrittivi indotti dal lancio dei warning sulla sicurezza degli antipsicotici atipici (es. switch tra antipsicotico atipico e tipico). La tecnica self-controlled case series è molto promettente nel caso in cui si studi un’associazione farmaco-evento avverso tramite uso di banche dati sanitarie nelle quali importanti potenziali fattori di confondimento (es. livello di severità di malattia ed abitudini di vita, quali uso di alcol e fumo), non siano misurabili, limitando in tal modo la possibilità di impiego di disegni di studio tradizionali (es. studi di coorte e caso-controllo).
Alla luce di tali considerazioni, l’obiettivo dello studio e’ stato quello di valutare l’associazione tra uso di farmaci antipsicotici e rischio di ospedalizzazione a causa di stroke tramite il disegno self-controlled case series.

Metodi

Setting

Come fonte dati è stata utilizzata la banca dati amministrativa dell’Australian Department of Veterans Affairs (DVA) che contiene informazioni su dispensazione di farmaci rimborsabili da parte del sistema sanitario Australiano (80 milioni di record), ricoveri ospedalieri (oltre 6 milioni di record) e visite mediche e paramediche (200 milioni di record) relative a 310.000 persone anziane. Per tutti i pazienti sono anche disponibili informazioni sulle caratteristiche socio-demografiche (età, sesso, stato di famiglia, e data di decesso).

Disegno dello studio

Il disegno di questo studio è stato il self-controlled case series (SCCS).
SCCS è un metodo alternativo rispetto a quelli tradizionali (es. coorte, caso controllo), descritto da Whitaker [Whitaker HJ, Hocine MN, Farrington CP. The methodology of self-controlled case series studies. Stat Methods Med Res 2009;18:7-26] ma messo a punto da Farrington, originariamente per studiare gli eventi avversi da vaccini [Farrington P, Pugh S, Colville A, et al. A new method for active surveillance of adverse events from diphtheria/tetanus/pertussis and measles/mumps/rubella vaccines. Lancet 1995; 345:567-9] . Questo disegno di studio implica che ogni individuo in studio sia controllo di sè stesso, e si basa sul confronto del rischio dell’outcome in studio misurato durante periodi pre-definiti di esposizione al farmaco, rispetto a quello misurato in periodi di non esposizione nello stesso individuo. Di conseguenza, il vantaggio principale di tale studio è che devono essere selezionati soltanto i casi. Questa tecnica permette di rimuovere l’eterogeneità inter-individuale per quanto riguarda i fattori di rischio dell’outcome in studio. Al contrario, tale tipo di studio non può  controllare adeguatamente l’effetto di potenziali fattori di confondimento che possano modificarsi nello stesso individuo nel corso del tempo.
Il più importante limite dell’SCCS è il requisito che  gli eventi in studio non abbiano un effetto sull’esposizione successiva. Per esempio, se l’outcome in studio è frequentemente fatale, allora la probabilità che un paziente sia esposto al farmaco in studio dopo l’occorrenza dell’outcome è ovviamente minore rispetto al periodo precedente l’insorgenza dell’outcome.
Inoltre, SCCS può essere utilizzato in generale per studiare gli effetti di esposizioni che variano nel tempo, mentre non è adatto in caso di terapie croniche farmacologiche che richiedono un trattamento life-long senza interruzioni o cambiamenti.

Nel presente studio i casi eleggibili erano tutti i pazienti ricoverati con una diagnosi di stroke tra il 1 Gennaio 2003 e il 31 Dicembre 2006, con età ≥ 65 anni e con almeno 12 mesi di follow-up al momento dell’inizio dello studio.
Esposizione ad antipsicotici
L’esposizione ad antipsicotici è stata valutata tramite i record di dispensazione dei farmaci nel corso dello studio. La data della prima dispensazione di antipsicotico per ogni individuo, senza altre dispensazioni di antipsicotico nei 12 mesi precedenti, costituiva l’inizio del trattamento.
I farmaci antipsicotici sono stati classificati in tipici (clorpromazina, trifluperazina, periciazina, tioridazina, aloperidolo) ed atipici (clozapina, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, risperidone, arirpipazolo). Sono stati esclusi dall’analisi i pazienti che in qualsiasi momento dello studio iniziavano una politerapia con antipsicotici di entrambe le classi o una terapia per via iniettiva, per cui era difficile stimare adeguatamente la durata.
Sono stati definiti differenti periodi di rischio (1, 2-4, 5-8 e > 8 settimane di esposizione ad antipsicotici) e, come controllo, differenti periodi di non-esposizione (1, 2-4, 5-8, 9-12, 13-16, 17-20 settimane precedenti l’inizio della terapia con antipsicotici). L’incidenza dell’outcome in ogni periodo di esposizione a rischio veniva confrontata con l’incidenza nei periodi di riferimento di non-esposizione calcolando tramite regressione di Poisson l’Incidence Rate Ratio (IRR), aggiustato per età ed anno di calendario.

Risultati

Su 10.638 pazienti ricoverati per stroke almeno una volta nei 4 anni del periodo di studio, 514 avevano iniziato un trattamento con antipsicotici tipici e 564 con atipici. In sintesi, i risultati principali:

  • Rispetto al non uso, il rischio di ricovero per stroke era significativamente più alto nella prima settimana di trattamento con antipsicotici tipici (Incidence Rate Ratio (IRR): 2,25; Intervallo di Confidenza (IC) 95%: 1,32-3,83) e diminuiva dopo 8 settimane di esposizione (IRR: 0,82; IC 95%: 0,61-1,11).
  • Rispetto al non uso, non è emerso alcun aumento significativo del rischio di stroke associato al trattamento con antipsicotici atipici, in qualsiasi periodo di esposizione a tali farmaci.
  • Rispetto al non uso, il rischio di ricovero per stroke era sette volte maggiore nella settimana precedente l’inizio della terapia con antipsicotici tipici (7,22; 5,30-9,84), mentre non è emerso alcun aumento di rischio nella settimana precedente la terapia con antipsicotici atipici (1,24; 0,68-2,28). Entrambi i gruppi presentavano un aumento significativo del rischio di ricovero per stroke fino a 20 settimane precedenti la terapia.

Limiti

Un limite di questo disegno di studio è che non  permette di aggiustare le analisi per le modifiche nel pattern prescrittivo a causa di rapidi cambiamenti del livello di severità della patologia sottostante.
Inoltre, il protopathic bias potrebbe spiegare almeno in parte l’aumento di rischio osservato con gli antipsicotici tipici, sulla base del fatto che tali farmaci possano essere stati prescritti per trattare disturbi psicotici e comportamentali della demenza dovuti ad un incombente evento cerebrovascolare.
Infine, per valutare l’esposizione ad antipsicotici sono state considerate le dispensazioni di tali farmaci. Pertanto, è possibile che il paziente non abbia assunto il farmaco alla data di dispensazione dell’antipsicotico. Tuttavia, poichè gli antipsicotici sono stati frequentemente prescritti in pazienti con demenza per il trattamento di disturbi comportamentali (es. aggressività e psicosi), è improbabile che vi sia un ritardo nell’assunzione dell’antipsicotico da parte del paziente in relazione alla data di dispensazione.

Conclusioni

In questo studio non è stato osservato un aumento di rischio di ospedalizzazioni a causa di stroke in associazione all’uso di antipsicotici atipici.
Dall’altro lato è stato evidenziato un piccolo ma significativamente (dal punto di vista statistico) aumento di rischio nel periodo immediatamente successivo all’inizio di terapia con antipsicotici tipici. Alla luce di ciò, viene raccomandato un attento monitoraggio soprattutto nella prima settimana di trattamento con antipsicotici nei pazienti anziani.

Inoltre, è stato osservato che il rischio di ricevere un antipsicotico sia aumentato nel periodo immediatamente successivo al ricovero a causa di stroke, probabilmente per il trattamento di complicazioni post-stroke, quali delirium; Non si conoscono gli effetti a lungo termine di questo trattamento.

Rischi cerebrovascolari associati all’uso di farmaci antipsicotici: alcune riflessioni

Sono sinteticamente riassunte alcune riflessioni (assolutamente personali) metodologiche e più in generale sulla gestione del rischio di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti anziani con demenza da parte delle agenzie regolatorie.

  1. Protopathic bias
    Il protopathic bias si riferisce alla situazione in cui l’occorrenza di un evento (outcome in studio) è erroneamente attribuita ad un farmaco che è invece prescritto per il trattamento di sintomi prodromici dello stesso evento. Come sottolineato dagli autori, questo bias potrebbe avere influenzato i risultati osservati nello studio sopra descritto, in quanto gli antipsicotici venivano frequentemente prescritti in pazienti anziani con demenza nel trattamento di disturbi psicotici e comportamentali (aggressività, delirium, agitazione) che possono essere di per se stessi manifestazioni cliniche di grave compromissione vascolare cerebrale che possa rapidamente evolvere in stroke, indipendentemente dall’effetto dell’antipsicotico.
    Le meta-analisi dei trial clinici randomizzati che hanno portato ai warning lanciati dalle agenzie di sicurezza avevano considerato come outcome sia stroke che TIA. Rimane fortemente discutibile l’attendibilità di una corretta attribuzione dell’insorgenza di un TIA all’esposizione con un antipsicotico in un soggetto con demenza vascolare.

  2. Confronto tra antipsicotici atipici e tipici
    I warning sui rischi di eventi avversi cerebrovascolari hanno inizialmente interessato specificamente gli antipsicotici atipici. Tuttavia, numerosi studi osservazionali hanno in maniera inequivocabile dimostrato successivamente che il rischio di stroke associato ad antipsicotici tipici è quanto meno simile (se non superiore) a quello osservato per gli antipsicotici atipici. L’assenza di trial clinici di antipsicotici tipici in pazienti anziani con demenza aveva precluso un’analisi attenta anche per questa classe di farmaci al momento del lancio dei primi warning sul rischio di eventi avversi cerebrovascolari associato ad antipsicotici atipici da parte delle agenzie regolatorie.

  3. Effetto dei warning
    Numerosi studi hanno dimostrato che i warning sulla sicurezza relativi all’uso off-label di antipsicotici atipici in pazienti con demenza ha determinato uno switch tra antipsicotici atipici e tipici. Sarebbe utile condurre una rivalutazione dei rischi cerebrovascolari in pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici per verificare che l’effetto dei warning abbia di fatto assicurato una maggiore efficacia e sicurezza delle terapie farmacologiche utilizzate dal medico nel trattamenti dei disturbi psicotici e comportamentali in pazienti anziani con demenza.

Gianluca Trifirò (Università di Messina & Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Olanda)
Carmen Ferrajolo (Università di Napoli)