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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Monitoraggio quasi in tempo reale dei farmaci di nuova commercializzazione: un'applicazione relativa al confronto tra prasugrel vs. clopidogrel
Joshua J. Gagne, Jeremy A. Rassen, et al.
Drug Saf. 2014; 37: 151-161


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Luglio 2014

Monitoraggio quasi in tempo reale dei farmaci di nuova commercializzazione: un'applicazione relativa al confronto tra prasugrel vs. clopidogrel
(Joshua J. Gagne, Jeremy A. Rassen, et al. Near-Real-Time Monitoring of New Drugs: An Application Comparing Prasugrel Versus Clopidogrel. Drug Saf. 2014; 37: 151-161)

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stato selezionato uno studio di coorte prospettico di recente pubblicazione che ha confrontato il rischio di alcuni outome clinici, quali mortalità, emorragie ed ischemia in associazione all’uso di prasugrel versus clopidogrel in pratica clinica. Tale studio dimostra l’importanza del monitoraggio in tempi rapidi di efficacia e sicurezza dei farmaci, subito dopo la loro commercializzazione, tramite l’uso di banche dati sanitarie. Di seguito, riportiamo una breve sintesi dello studio, seguita da alcune domande di approfondimento e relative risposte del Principal Investigator dello studio.

Introduzione

Il prasugrel è un inibitore del recettore dell’adenosina difosfato che riduce il rischio di eventi cardiovascolari trombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) che ricevono un intervento percutaneo (PCI). L’agenzia regolatoria Americana Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il prasugrel nel Luglio 2009 sulla base dei risultati ottenuti da un trial clinico, il  TRITON-TIMI-38, che ha confrontato l’uso di prasugrel rispetto a quello di clopidogrel in 13.608 pazienti trattati con aspirina. Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, quelli trattati con prasugrel mostravano una riduzione del 19% del rischio di morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non fatale ed ictus non fatale [Rischio Relativo (RR): 0,81; Intervallo di Confidenza (IC) 95%: 0,73 - 0,90], ma dall’altro lato un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori (RR: 1,32; IC 95%: 1,03-1,68), fatali (RR: 4,19; IC 95%: 1,58-11,11), o che mettevano il paziente in pericolo di vita (RR: 1,52; IC 95%: 1,08-2,13).
Gli effetti del prasugrel sul rischio di sanguinamento, riportati nei trial clinici, potrebbero non corrispondere a quanto avviene in pratica clinica a causa delle differenze relative a caratteristiche dei pazienti trattati, livelli di aderenza al trattamento, durata della terapia ed uso concomitante di altri farmaci. Tra l’altro, nello studio TRITON TIMI-38 sono stati esclusi i pazienti con pregressi episodi di sanguinamento, elevato rischio basale di sanguinamento od uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), limitando in tal modo la generalizzabilità dei risultati di tale trial clinico.
A seguito delle crescenti preoccupazioni sulla reale safety post-marketing dei farmaci di nuova commercializzazione, nel 2007 il Governo Statunitense ha incaricato l’FDA di istituire un sistema nazionale di monitoraggio, noto come FDA Sentinel System. Tale sistema aggrega ed utilizza quasi in tempo reale i dati clinici in formato elettronico, relativi a popolazioni di grandi dimensioni, al fine di  fornire tempestivamente informazioni su efficacia e sicurezza post-marketing dei farmaci disponibili in commercio. Un vantaggio di questi sistemi è la capacità di analizzare i dati clinici in formato elettronico in modo prospettico con la possibilità di identificare differenze negli esiti dei vari trattamenti, quando impiegati in pratica clinica, il prima possibile.
Nello studio sinteticamente descritto di seguito, utilizzando i dati del Sentinel System, è stata prospetticamente monitorata efficacia e sicurezza (in termini di rischio di eventi emorragici ed ischemici) del prasugrel, durante i suoi primi due anni di commercializzazione negli Stati Uniti, in confronto al clopidogrel.

Metodi

Fonte dati
Come fonte dati dello studio è stata utilizzata la banca dati amministrativa HealthCore Integrated Research (HIRDSM) che raccoglie longitudinalmente i dati di tutte le dispensazioni di farmaci, dimissioni ospedaliere e visite ambulatoriali relative a circa 35 milioni di cittadini Americani. Tali dati sono resi disponibili dopo un periodo di latenza di circa 6 mesi. Analizzando tali dati, ad intervalli temporali predefiniti, è stata monitorato il rischio di eventi cardiovascolari ischemici ed eventi emorragici del prasugrel rispetto al clopidogrel, scelto come comparatore sia perché è il farmaco più affine al prasugrel sia perché in tal modo i risultati di tale monitoraggio prospettico potevano essere confrontati con quelli dello studio TRITON-TIMI-38. Il periodo comprendente i primi 6 mesi di commercializzazione del prasugrel (Settembre 2009-Febbraio 2010) è stato definito come primo periodo di monitoraggio, seguito da ulteriori periodi di monitoraggio su base bimestrale, fino alla fine di Agosto 2011.

Popolazione dello studio
Per ogni periodo di monitoraggio, sono stati identificati tutti i pazienti maggiorenni che avevano ricevuto una nuova prescrizione di prasugrel o clopidogrel entro 14 giorni successivi alla data di dimissione ospedaliera dopo ricovero per infarto miocardico acuto od angina instabile. Dalla coorte degli utilizzatori, sono stati esclusi i pazienti con meno di 6 mesi di storia clinica registrata nel database o che avevano ricevuto la dispensazione di uno dei farmaci in studio nei 6 mesi precedenti all’inizio del periodo di osservazione.

Outcome dello studio
Durante il follow-up, è stata valutata la presenza di cinque outcome: ricovero per infarto del miocardio, ictus ischemico, ictus emorragico, o grave emorragia del tratto gastrointestinale superiore, e morte da tutte le cause.
Tutti gli outcome in studio sono stati identificati utilizzando degli algoritmi di ricerca validati.
Per l'analisi di ogni outcome, i pazienti sono stati seguiti a partire dal giorno successivo all'inizio del trattamento con il farmaco fino a: a) data di occorrenza dell’outcome; b) decesso; c) inizio del trattamento con l’altro farmaco in studio; d) sospensione del trattamento. La data della sospensione del trattamento è stata definita come la data dell'ultima dispensazione del farmaco prescritto più il numero dei giorni di durata di terapia, come indicato nella prescrizione, oltre ad un intervallo di 14 giorni, nel caso in cui non ci sia stata un’ulteriore prescrizione nel periodo di monitoraggio.

Analisi statistica
Sono state applicate diverse tecniche analitiche per determinare se e quando il rischio degli outcome in studio, valutato nel tempo in maniera sequenziale, risultasse aumentato o ridotto per i nuovi utilizzatori di  prasugrel rispetto ai nuovi utilizzatori di clopidogrel.
Al fine di incrementare la comparabilità dei pazienti trattati con prasugrel o clopidogrel, sono stati inclusi nell’analisi soltanto i pazienti dei due gruppi di esposizione che potevano essere appaiati tramite high-dimensional propensity score matching.

Risultati

Durante i primi due anni di commercializzazione del prasugrel, sono stati identificati 1.282 nuovi utilizzatori di prasugrel e 8.263 nuovi utilizzatori di clopidogrel. Nel corso del periodo di monitoraggio, il numero mensile di nuovi utilizzatori di prasugrel è aumentato, mentre quello di nuovi utilizzatori di clopidogrel è diminuito. Rispetto agli utilizzatori di clopidogrel, i nuovi utilizzatori di prasugrel erano in media più giovani (55,8 vs. 62,4 anni), e durante il ricovero, avevano ricevuto con maggiore frequenza un intervento percutaneo ed in misura minore un innesto di bypass coronarico. Nel corso dei dieci periodi complessivi di monitoraggio, sono stati confrontati 1.255 (98%) nuovi utilizzatori di prasugrel che potevano essere appaiati con uno stesso numero di nuovi utilizzatori di clopidogrel. Sono stati osservati i seguenti risultati per i vari outcome:

  • 45 eventi di infarto del miocardio su 504 anni-persona (AP) tra i pazienti trattati con prasugrel contro i 63 eventi su 564 AP tra gli utilizzatori di clopidogrel, con una differenza di rischio pari a -22,4 eventi (IC 95%: -60,4/+15,5) per 1000 AP ed un corrispondente rischio relativo (RR) pari a 0,80 (IC 95%: 0,54-1,17), a favore del prasugrel;
  • solo due eventi di ictus emorragico, entrambi in pazienti trattati con clopidogrel;
  • nove eventi di emorragia grave del tratto gastrointestinale superiore (cinque dei quali in pazienti trattati con prasugrel e quattro in pazienti trattati con clopidogrel). La differenza di rischio per questo evento è stata di -0,5 eventi (IC 95%: -12,4/+11,3) per 1000 AP, con un corrispondente RR=0,95 (IC 95%: 0,29-3,10);
  • tre pazienti trattati con prasugrel e cinque trattati con clopidogrel sono deceduti durante il follow-up, con una differenza di rischio= -2,7 decessi (IC 95%: -12,7/+7,3) per 1000 AP ed un corrispondente RR= 0,68 (IC 95%: 0,16-2,86).    

Limiti dello studio
Lo studio presenta diversi limiti. Prima di tutto, non si può escludere l’effetto del confondimento residuo dovuto al channeling (eventuale prescrizione preferenziale di clopidogrel a pazienti con più alto rischio basale di sanguinamento) od a fattori di confondimento che non potevano essere valutati nella banca dati, come l’uso di farmaci da banco (es. aspirina o altri FANS), l’indice di massa corporea e l’abitudine al fumo. Tuttavia, sono stati inclusi nelle analisi solo i pazienti in trattamento con clopidogrel che mostravano caratteristiche molto simili ai pazienti in trattamento con prasugrel, minimizzando in tal modo il rischio di confondimento. Un altro importante limite di questo studio è rappresentato dal fatto di aver osservato pochi eventi per diversi outcome tra i pazienti matchati tramite high dimensional propensity score ad alta dimensione. Un’analisi secondaria in cui sono stati inclusi molti più eventi tra i nuovi utilizzatori di clopidogrel ha riportato simili stime di rischio a quanto osservato nell’analisi principale.

Conclusioni

I sistemi di monitoraggio post-marketing di efficacia e sicurezza dei farmaci stanno subendo una profonda trasformazione. Rispetto ai tradizionali sistemi di segnalazione spontanea di sospette reazioni avverse da farmaci od alla conduzione di studi farmaco-epidemiologici ad hoc, il monitoraggio prospettico sequenziale tramite banche dati sanitarie in formato elettronico ha il vantaggio di poter informare pazienti, medici prescrittori, assicurazioni sanitarie ed autorità regolatorie su benefici e rischi relativi all’uso in pratica clinica di farmaci di recente commercializzazione, quasi in tempo reale. Attraverso il progetto pilota Mini-Sentinel nell’ambito del Sentinel Initiative, l’FDA ha messo a punto un sistema di monitoraggio attivo che sfrutta un network di banche dati che includono informazioni su circa 100 milioni di cittadini Americani.
Un’applicazione di tale sistema di monitoraggio prospettico, in contrasto a quanto osservato in trial clinici, ha mostrato che il rischio di emorragia gastrointestinale o cerebrale da prasugrel è simile a quello osservato durante l’uso di clopidogrel.
 
Al fine di approfondire alcuni spunti di riflessione che emergono da tale studio, abbiamo rivolto alcune domande al Principal Investigator dello studio, Joshua Gagne, professore...

1) Quali sono i principali risultati dello studio e quali implicazioni cliniche possono avere?

I principali studi randomizzati che hanno messo a confronto prasugrel con clopidogrel (TRITON-TIMI-38 e TRILOGY ACS) hanno mostrato risultati contrastanti per ciò che riguarda il rischio di sanguinamento. Nello studio TRITON-TIMI-38 che ha arruolato pazienti affetti da sindrome coronarica acuta, trattati con aspirina e che hanno ricevuto un intervento percutaneo, coloro che hanno ricevuto il prasugrel hanno avuto un rischio minore di eventi cardiovascolari, ma un maggior rischio di sanguinamenti maggiori, che hanno messo in pericolo di vita il paziente, e fatali. Nello studio TRILOGY ACS, che ha arruolato pazienti con sindrome coronarica acuta, trattati con aspirina e non sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione, non è stato osservata alcuna differenza nel rischio di sanguinamenti maggiori tra pazienti trattati con clopidogrel o prasugrel. Il nostro studio osservazionale, che ha confrontato l’suo di prasugrel rispetto a quello di clopidogrel in pratica clinica ha evidenziato un rischio di sanguinamento simile tra i due farmaci, anche se l’analisi è limitata dal numero esiguo di eventi di sanguinamento osservati nello studio.

2) Qual è il vantaggio principale della metodologia che è stata utilizzata in questo studio?

Abbiamo applicato un nuovo approccio per monitorare in tempo reale ed in modo prospettico la sicurezza e l'efficacia del prasugrel rispetto al clopidogrel. Abbiamo analizzato i dati ogni due mesi, non appena disponibili nella banca dati sanitaria. Associando questo tipo di approccio con il propensity score matching per controllare i potenziali fattori di confondimento legati alle differenze nelle caratteristiche dei pazienti trattati con i due farmaci, è stato possibile creare evidenze solide su sicurezza ed efficacia del prasugrel rispetto al clopidogrel nel mondo reale, poco dopo l’entrata in commercio del prasugrel negli Stati Uniti.

3) Quali sono le aree di ricerca futura in merito alla sicurezza dei farmaci antiaggreganti piastrinici?

Il nostro studio si è focalizzato prevalentemente sui pazienti più giovani, in parte a causa del database che abbiamo utilizzato ed in parte a causa dei pazienti prevalentemente trattati con prasugrel in pratica clinica. Resta da chiariti se esistano differenze di efficacia e sicurezza tra i due farmaci nei pazienti più anziani. Inoltre, come qualsiasi pro-farmaco che dopo la sua somministrazione subisce un processo di attivazione tramite enzimi epatici, il clopidogrel potrebbe causare interazioni farmacologiche. Si presume che il prasugrel sia meno suscettibile ad interazioni farmaco-farmaco, ma non è ancora stato dimostrato se questo si possa tradurre in differenze clnicamente rilevanti tra i due farmaci.