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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Propranolol and the risk of hospitalized myopathy: translating chemical genomics findings into population-level hypotheses
Soko Setoguchi, et al. Am Heart J. 2010 Mar;159(3):428-33.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Luglio 2010

A cura del Dr. Gianluca Trifirò

Propranolol and the risk of hospitalized myopathy: translating chemical genomics findings into population-level hypotheses
Soko Setoguchi, et al. Am Heart J. 2010 Mar;159(3):428-33.

Lo studio osservazionale sintetizzato di seguito e’ un esempio concreto di collaborazione tra ricerca di base e farmacoepidemiologica. Attraverso tale collaborazione e’ stato possibile generare e testare ipotesi relative a potenziali reazioni avverse da farmaci.

Introduzione
E’ stato recentemente condotto uno screening chimico-genomico su circa 2500 farmaci in colture di muscolo di topo (Wagner BK et al. Nat Biotechnol 2008;26:343-51) in cui e’ stato rilevato che la miopatia da statine puo’ essere mediata da un meccanismo mitocondriale, in linea con evidenze precedentemente riportate. In maniera inaspettata, è stato osservato che anche il propanololo, diversamente da altri β-bloccanti (es. metoprololo ed atenololo), potrebbe essere associato a tossicità muscolare attraverso un meccanismo simile a quanto riscontrato per le statine. Inoltre, tale analisi ha mostrato un effetto additivo e dose-dipendente della combinazione statina-propanololo sulla tossicita’ muscolare. L’aumentata tossicità cellulare del propanololo rispetto agli altri β-bloccanti è stata osservata anche quando sono stati impiegati altri tipi di colture cellulari. Sulla base dei risultati di questi studi condotti su cellule, e’ stata avanzata l’ipotesi che l’uso di propanololo nell’uomo possa aumentare il rischio di tossicità mitocondriale in vivo e possibilmente di miopatia clinicamente rilevante.

Per testare tale ipotesi, è stato condotto uno studio di coorte retrospettivo tramite l’uso di banche dati sanitarie Americane con gli obiettivi specifici di valutare se: a) il propranololo e’ associato ad un aumentato rischio di miopatia;  b) l’uso concomitante di propranololo con una statina possa ulteriormente incrementare tale rischio.

Metodi
Come fonte dati dello studio sono state utilizzate ed aggregate alcune banche dati di assicurazioni sanitarie (Medicare e Medicaid) di due Stati Americani (New Jersey e Pennsylvania) che contengono i dati informatizzati relativi ad eventi clinici e farmaci dispensati. Da tale fonte dati sono stati identificati tutti i pazienti con almeno 65 anni di eta’ e che avevano iniziato un trattamento  con propranololo o altri β-bloccanti. La data di prima prescrizione di uno dei β-bloccanti e’ stata considerata come data indice.
Nello studio sono stati inclusi tutti i pazienti con almeno una prescrizione e che avevano usufruito di un servizio ambulatoriale almeno una volta ogni 6 mesi, nei 2 semestri consecutivi precedenti alla data indice, in modo tale da poter valutare l’eleggibilità e le patologie concomitanti dei pazienti. Il periodo di osservazione dello studio era compreso tra l’1 Gennaio1996 ed il 31 Dicembre 2005.
 
L’uso di propranololo era l’esposizione in studio, mentre come comparatore e’ stato considerato l’uso di altri β-bloccanti, al fine di limitare le possibili distorsioni dei risultati a causa dell’effetto di confondimento dell’indicazione d’uso (confounding by indication).
Qualora durante il periodo di studio fosse avvenuto uno switch da propranololo ad altro β-bloccante o viceversa, il follow-up del paziente veniva interrotto, al fine di avere una corretta valutazione dell’effetto del propranololo.
I soggetti uscivano dallo studio in caso di termine del trattamento a base di propranololo o altro β-bloccante, decesso, o fine del periodo di studio. Il termine del trattamento è stato definito come l’ultima data di prescrizione di β-bloccante più il numero di giorni di terapia prescritti, più un periodo 14 giorni per prendere in considerazione l’intervallo di tempo che intercorre tra compilazione della prescrizione ed assunzione effettiva del farmaco.
Gli esiti primari dello studio sono stati i casi incidenti di miopatia grave insorti nel periodo di monitoraggio, identificati tramite codice ICD-9 (International Classification of Diseases, Ninth Edition) tra le diagnosi primarie e secondarie di dimissioni ospedaliere. Come esito secondario sono stati considerati i casi incidenti di rabdomiolisi.

Per stimare il rischio di ospedalizzazione da miopatia associato all’uso del propranololo sono state condotte analisi di regressione di Cox, aggiustate per età, sesso ed altri potenziali fattori di rischio di miopatia: danno renale, ipo- e ipertiroidismo, malattia epatica ed altre co-morbidità e terapie concomitanti. Al fine di limitare l’effetto del channelling (prescrizione preferenziale del propranololo a pazienti con piu’ alto rischio basale di miopatia) e’ stato inoltre calcolato il propensity score considerando tutti quei fattori che potessero predire l’uso di propranololo ed e’ stata condotta successivamente un’analisi di sensibilita’ aggiustata per tale propensity score.

Al fine di verificare se vi sia un effetto sinergico tra statine e propranololo sul rischio di miopatia, è stato costruito un modello per testare tale interazione.
Al fine di valutare la robustezza dei risultati, e’ stata effettuata un’analisi di sensibilità in cui come comparatore sono stati considerati i nuovi utilizzatori di altre classi di anti-ipertensivi (inibitori dell’angiotensina, calcio-antagonisti, diuretici tiazidici) selezionati dalla stessa sorgente dati.

Risultati
Sono stati inclusi nello studio 9.304 (follow-up: 15.477 anni-persona) nuovi utilizzatori di propranololo e 130.070 (343.132 anni-persona) nuovi utilizzatori di altri β-bloccanti.
Rispetto agli utilizzatori di altri β-bloccanti, gli utilizzatori di propranololo avevano meno co-morbidita’, ma erano maggiormente affetti da depressione, ipertiroidismo, epatopatia e cefalea.
Nei pazienti esposti a propranololo sono stati identificati 30 casi incidenti di ricovero ospedaliero per miopatia e 12 per rabdomiolisi, mentre nei pazienti esposti ad altri β-bloccanti sono stati identificati 523 casi incidenti di ricovero ospedaliero per miopatia e 227 per rabdomiolisi. Di seguito, sono riportati i risultati principali relativi all’associazione tra propranololo ed ospedalizzazione per miotossicita’.

  • Dopo avere aggiustato per tutti i potenziali fattori di confondimento, e’ stato trovato un aumento statisticamente significativo (p-value < 0.05) del rischio di ospedalizzazione per miopatia negli utilizzatori di propranololo rispetto agli utilizzatori di altri β-bloccanti (Hazard Ratio: 1,45; Intervallo di Confidenza al 95%: 1,00-2,11).
  • Relativamente all’ospedalizzazione per rabdomiolisi, è stato osservato un simile aumento di rischio per il propranololo (HR: 1,48; IC95%: 0,82-2,67), seppure non veniva raggiunta la significativita’ statistica a causa del minor numero di eventi identificati nei pazienti esposti ai farmaci in studio.
  • Il rischio di ospedalizzazione per miopatia associata ad alte dosi (>40mg/die) di propanololo (HR: 1,6; IC95%: 1,01-2,77) è risultato maggiore di quello associato a dosi minori (≤40 mg/die) (HR: 1,26; IC95%: 0,74-2,15), suggerendo un possibile effetto dose-dipendente del propranololo sulla miotossicita’.
  • Le analisi di sensibilita’ in cui e’ stato aggiustato per il propensity score oppure e’ stato considerato l’uso di altri farmaci anti-ipertensivi come comparatore ha portato a risultati consistenti con quelli delle analisi principali.
  • Tra i 30 pazienti esposti a propanololo ricoverati per miopatia, 6 erano stati trattati contemporaneamente con una statina. Tuttavia, non è stata osservato alcun effetto sinergico tra propranololo e statine nello sviluppo di miopatia.

Limiti
I limiti dello studio sono intrinseci al disegno di coorte. Prima di tutto, e’ possibile che vi sia una misclassificazione dei casi di miopatia e rabdomiolisi, dovuta alla mancanza di specificità dell’algoritmo applicato per la validazione dei casi. Tuttavia, tale misclassificazione probabilmente non differisce tra le categorie di esposizione e pertanto porterebbe eventualmente ad una sottostima del rischio realmente osservato. In secondo luogo, le banche dati sanitarie utilizzate non forniscono informazioni cliniche precise e dettagliate su alcuni fattori di rischio di miopatia, quali, BMI, storia pregressa di mialgia e concentrazione plasmatica di CPK. Infine, al fine di limitare il confounding by indication tutte le analisi sono state corrette per presenza di ipertiroidismo, in quanto tale patologia richiede il trattamento con propanololo ed è associata a miopatia. Ciononostante, l’effetto di confondimento residuale (residual confounding) da misclassificazione dell’ipertiroidismo non puo’ essere escluso.

Conclusioni
Rispetto ad altri β-bloccanti e ad altri faramci antipertensivi, l’uso del propanololo e’ associato ad un aumento del 45% del rischio di ricovero ospedaliero per miopatia grave. I risultati di questo studio devono essere confermati da studi condotti su altre popolazioni. In generale, tale studio mostra il valore potenziale di traslare i risultati di uno screening chimico/genomico in ipotesi relative ad efficacia e sicurezza dei farmaci che possono essere successivamente testate sull’uomo.

Al fine di avere una migliore percezione del valore di questo studio, sono state poste alcune domande all’autrice principale, Soko Setoguchi, Assistant Professor all’Harvard Medical School, dove dirige il Dipartimento di Safety and Outcome Research in Cardiologia.

Quali sono i principali risultati di questo studio?
Il nostro lavoro illustra in maniera chiara come i risultati di uno studio di ricerca di base possano essere traslati in ipotesi relative a potenziali reazioni avverse da farmaci a livello di popolazione.
Nel caso specifico, il propranololo puo’ essere associato ad un aumento del 45% del rischio di ospedalizzazione da miopatia in pazienti anziani.

Quali sono la forza ed i limiti principali di questo studio?
La forza di tale studio e’ stata la collaborazione tra ricercatori di base ed epidemiologi che ha reso possibile la formulazione di ipotesi sul rischio associato al propanololo a livello di popolazione. I limiti dello studio riguardano la banca dati utilizzata  che, seppure di grandi dimensioni, non ha a disposizione informazioni cliniche dettagliate.

Quali sono le aree di ricerca futura?
Io posso soltanto fare riferimento alle aree di ricerca correlate alla farmacoepidemiologia. La farmacogenomica e’ sicuramente una delle aree chiave.  Con la disponibilita’ di banche dati elettroniche sanitarie di grandi dimensioni, studi come il nostro potranno essere condotti con piu’ validita’ e precisione.

Gianluca Trifirò
Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)
Università di Messina