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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Rischio di eventi avversi in pazienti anziani a seguito di co-prescrizione di claritromicina e statine non metabolizzate dal citocromo P450 3A4
Li DQ et al.
CMAJ 2015;187:174-80


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Giugno 2015
Rischio di eventi avversi in pazienti anziani a seguito di co-prescrizione di claritromicina e statine non metabolizzate dal citocromo P450 3A4
(Li DQ et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. CMAJ 2015;187:174-80).

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stato selezionato uno studio di coorte retrospettivo di recente pubblicazione in cui è stato valutato il rischio di eventi avversi gravi (es. ricovero ospedaliero per rabdomiolisi, insufficienza renale acuta o iperkaliemia, o mortalità da tutte le cause) in pazienti anziani durante l’uso concomitante di statine non metabolizzate dal citocromo P450 3A4 e claritromicina o azitromicina. Si riporta di seguito una sintesi di tale articolo, seguita da alcune considerazioni metodologiche.

Introduzione
L’utilizzo delle statine potrebbe presto essere raccomandato per oltre un miliardo di pazienti in tutto il mondo in accordo alle linee guida internazionali aggiornate. Sebbene numerosi pregressi studi clinici abbiano dimostrato che le statine siano una classe di farmaci relativamente sicura, un sondaggio condotto tra pazienti Americani nel 2012 ha riportato che quasi un terzo degli utilizzatori di statine ha avuto reazioni avverse da tali farmaci, inclusi eventi avversi gravi quali rabdomiolisi, danno renale acuto, ed iperkaliemia. Il rischio di tossicità da statine aumenta all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci, che possono essere più elevate del normale in caso di interazioni farmacocinetiche, dovute, ad esempio, all’inibizione metabolica di alcune statine a livello del citocromo epatico CYP3A4. Evidenze scientifiche più recenti supportano un ulteriore meccanismo come causa delle interazioni farmacocinetiche con le statine e cioè una riduzione della captazione epatica delle statine mediata dal loro specifico trasportatore. Diversi aplotipi di polimorfismi genetici del polipeptide trasportatore dell’anione organico 1B1 (OATP1B1) del fegato sono stati associati ad un aumento delle concentrazioni ematiche di rosuvastatina e pravastatina, statine non metabolizzate dal CYP3A4 nell’uomo. E’ stato poi dimostrato che la claritromicina inibisce i i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 in colture di cellule epatiche. L’obiettivo principale di questo studio è stato pertanto quello di valutare gli effetti clinici della potenziale interazione tra claritromicina e statine non metabolizzate dal CYP3A4 (rosuvastatina, pravastatina e fluvastatina). In particolare, è stato confrontato il rischio di eventi avversi gravi associati a statine (rabdomiolisi, insufficienza renale acuta, iperkaliemia, decesso) durante l’uso concomitante di claritromicina od azitromicina, macrolidi che rispettivamente inibiscono e non  inibiscono i trasportatori OATP.

Metodi
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo utilizzando i dati di 5 grandi banche dati amministrative della provincia dell’Ontario (Canada) che coprono una popolazione di 13,6 milioni di residenti, il 16% dei quali con età >65 anni. 
Da tale fonte dati sono stati identificati ed inclusi nello studio tutti i soggetti >65 anni che avevano ricevuto almeno 2 prescrizioni consecutive di statine non metabolizzate dal CYP3A4 (rosuvastatina, fluvastatina e pravastatina) e co-prescrizioni di claritromicina o azitromicina (gruppo di controllo) tra Giugno 2002 e Marzo 2013.
L’azitromicina è un antibiotico con indicazioni d’uso e frequenza di eventi avversi simili a quelle della claritromicina, ma senza alcun effetto inibitorio su CYP3A4 o OATP1B1/OATP1B3.
La data della prima co-prescrizione di uno degli antibiotici ed una delle statine in studio è stata definita come data indice.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che:

  • avevano ricevuto una prescrizione di antibiotico nei 30 giorni precedenti alla data indice;
  • avevano ricevuto una o più prescrizioni di statine non in studio nei 180 giorni precedenti alla prescrizione di antibiotico;
  • erano stati dimessi dall’ospedale nei 2 giorni precedenti alla data indice;
  • avevano ricevuto una prescrizione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. inibitori delle proteasi, cloramfenicolo o antifungini) nei 6 mesi precedenti alla data indice.

I pazienti in studio sono stati seguiti per 30 giorni dopo la data indice per la valutazione degli esiti clinici (ricovero ospedaliero dovuto a rabdomiolisi, insufficienza renale acuta, od iperkaliemia, e mortalità da tutte le cause).
Come misura di rischio relativo, sono state condotte analisi di regressione logistica multivariata per la stima dell’Odds Ratio (OR) in associazione all’Intervallo di Confidenza al 95% (IC 95%). Le analisi sono state aggiustate per alcuni possibili fattori di confondimento: età, sesso, anno di ingresso nella coorte, presenza di insufficienza renale cronica, ictus/attacco ischemico transitorio, patologia vascolare periferica, coronaropatia, insufficienza cardiaca congestizia, cancro, diabete mellito, ed uso nei 120 giorni precedenti alla data indice di β-bloccanti, calcio-antagonisti, diuretici, sartani/ACE inibitori, od antinfiammatori non steroidei.

Risultati
Nello studio sono stati inclusi complessivamente 104.041 utilizzatori di statine che avevano assunto in concomitanza claritromicina (n=51.523) od azitromicina (n= 52.518). Rosuvastatina è stata la statina più frequentemente prescritta (76%), seguita da paravastatina (21%) e fluvastatina (3%).  Le caratteristiche degli utilizzatori di statine in trattamento concomitante con i due macrolidi erano abbastanza simili. Il dosaggio medio di antibiotico prescritto era di 1000 mg/die per 10 giorni (claritromicina) e 300 mg/die per 5 giorni (azitromicina).
Per quanto riguarda la valutazione dei rischi, di seguito si riportano i principali risultati:

  • L’uso concomitante di una delle tre statine in studio più claritromicina, rispetto ad azitromicina, era associato ad un elevato rischio di differenti outcome: ricovero ospedaliero per insufficienza renale acuta (OR: 1,46; IC 95%: 1,16-1,84) o per iperkaliemia (OR: 1,87; IC 95%: 1,05-3,32), e mortalità da tutte le cause (OR: 1,32; IC 95%: 1,07-1,62).
  • L’uso concomitante di statine e claritromicina, rispetto ad azitromicina, è risultato associato ad un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per rabdomiolisi, seppure tale aumento non fosse statisticamente significativo (OR: 2,21; IC 95%: 0,84-5,81) a causa del ridotto numero di casi (claritromicina: n=13; azitromicina: n=6).

Conclusioni
Gli autori dello studio concludono che sulla base dei risultati sopra descritti l’uso di claritromicina rispetto a quello di azitromicina in soggetti anziani già in trattamento con una statina non metabolizzata dal CYP3A4 è associata ad un modesto, ma statisticamente significativo aumento del rischio di mortalità da tutte le cause e ricoveri ospedalieri dovuti ad insufficienza renale acuta od iperkaliemia. L’inibizione del CYP3A4 non può spiegare l’aumentato rischio di tossicità da statine osservato in questo studio data la sola inclusione di statine non metabolizzate dal CYP3A4. Molte evidenze scientifiche sottolineano il ruolo dell’inibizione del trasportatore OATP nell’uomo. Ricerche di farmacogenetica così come sperimentazioni farmacologiche in vitro e cliniche hanno dimostrato che una ridotta attività dei tasportatori OATP1B1 e OATP1B3 è associata ad un’aumentata esposizione, a livello sistemico, delle statine non metabolizzate dal CYP3A4. Inoltre, è noto che le statine sono substrati di un trasportatore epatico di acidi biliari, detto polipeptide co-trasportatore del sodio taurocolato (NTCP), responsabile del 30% circa del trasporto delle statine nel fegato. Dunque, gli effetti inibitori osservati possono riflettere non solo l’inibizione dell’OATP1B1/OATP1B3, ma anche di NTCP.
In pazienti in trattamento con statine che abbiano necessità di una terapia antibiotica si potrebbe considerare di utilizzare tra i macrolidi l’azitromicina oppure un altro antibiotico appartenente ad una differente classe farmacologica che non interagisca con le statine.

Commento
La lettura di tale articolo dà spunto ad alcune rifliessioni generali, di seguito riportate sinteticamente:
a) Ruolo del farmacologo negli studi di farmacoepidemiologia
Questo studio condotto su banche dati è un ottimo esempio di come si possano e si debbano coniugare conoscenze e competenze relative alla farmacologia di base ed alla farmacocinetica con quelle (farmaco)epidemiologiche sia nella progettazione che nella realizzazione di studi ossevrazionali post-marketing sui farmaci.
La disponibilità di notevoli quantità di informazioni cliniche in formato elettronico, più o meno facilmente accessibili ai ricercatori, è cresciuta in maniera esponenziale a livello mondiale ed ha portato ad un notevole incremento delle pubblicazioni di studi osservazionali per la valutazione post-marketing dei farmaci, sia per quanto riguarda specifici aspetti di safety che dell’effectiveness in setting natruralistici.
Grazie alla conoscenza approfondita degli aspetti molecolari del meccanismo d’azione dei farmaci, il ruolo del farmacologo può essere di grande importanza nel formulare ipotesi su potenziali effetti clinici dei farmaci in pratica clinica, da valutare successivamente dal punto di vista epidemiologico tramite banche dati sanitarie. La sinergia tra farmacologi ed epidemiologi, biostatistici e programmatori, oltre ai clinici, rappresenta un’ottima sintesi delle competenze necessarie per la conduzione di studi di farmacoepidemiologia su banche dati sanitarie. A tal fine, l’auspicio è che un numero crescente di farmacologi Italiani possano collaborare nel prossimo futuro con ricercatori esperti nella conduzione di studi osservazionali sui farmaci tramite banche dati.
b) Banche dati sanitarie come fonti dati per la valutazione postmarketing degli effetti di potenziali interazioni farmacologiche
E’ risaputo che in età avanzata il numero di politerapie farmacologiche aumenta in maniera drammatica. Un recente studio Italiano (J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014;69:430-7) condotto sui circa 12 milioni di anziani residenti nel nostro Paese nel 2011 ha riportato che il 49% delle persone 65 anni assume in media da 5 a 9 farmaci, mentre l’11% assume 10 farmaci e più. Tali dati sono in parte sottostimati in quanto in tale studio non sono stati inclusi, poichè non tracciabili nella fonte dati esplorata, tutti i farmaci il cui costo è direttamente a carico del cittadino, quali quelli di fascia C, OTC/SOP, oltre agli integratori alimentari. A fronte dell’elevato ricorso alle politerapie farmacologiche in routine care, appare chiaro come sia praticamente impossibile esplorare gli effetti clinici di tutte le potenziali interazioni farmacologiche in fase pre-marketing. Soltanto un esiguo numero di studi di farmacocinetica sono infatti condotti prima dell’approvazione alla commercializzazione di un farmaco. Lo studio sopra descritto dimostra che le banche dati sanitarie di medicina, inclusi gli archivi elettronici dei medici di medicina generale così come le banche dati amministrative che le varie Aziende Sanitarie Locali e Regioni generano in Italia a fini di rimborsabilità, rappresentano fonti dati di grande valore per esplorare con costi e tempi ridotti le potenziali interazioni farmacologiche più comunemente prescritte in pratica clinica. Occorre però tenere attentamente in considerazione i limiti tipici degli studi osservazionali condotti su banche dati sanitarie. Prima di tutto, laddove sia registrata una coprescrizione alla stessa data di due o più farmaci a rischio di interazione non necessariamente ciò può essere automaticamente inteso come assunzione concomitante dei due farmaci, in quanto il paziente può non ritirare uno o più farmaci prescritti ed a rischio di interazione, o non assumerlo/i dopo averlo/i ritirato/i od assumerlo/i in tempi e modalità differenti da quelli che si evincono dal dato prescrittivo. Nel caso di terapie di breve durata (es. antibiotici) in pazienti in trattamento con terapie croniche (es. statine), non si può  poi escludere che il medico faccia presente di sospendere i farmaci in terapia cronica durante tutto il corso del ciclo di trattamento di breve durata (in genere, pochi giorni) con il farmaco  assunto per patologie acute (es. infezioni). In tal caso, pertanto, nonostante la co-prescrizione di due farmaci potenzialmente interagenti (es. statine e macrolidi) il paziente in realtà non sarebbe esposto a rischio di interazione ed eventuali esiti clinici negativi non sarebbero ascrivibili all’iinterazione farmacologica.
Altro aspetto da considerare nello studio sopra descritto è che la motivazione che ha indotto l’inizio della terapia (es. infezione) possa essere essa stessa responsabile degli effetti clinici erroneamente attribuibili all’antibiotico assunto per trattare l’infezione. Ciò si configura in farmacoepidemiologia come confounding by indication (effetto di confondimento dell’indicazione d’uso), una delle principali fonti di bias quando si valuta negli studi osservazionali gli effetti clinici di un farmaco utilizzando come comparatore la non esposizione allo stesso farmaco. Nel presente studio l’utilizzo come comparatore (azitromicina) di un farmaco della stessa classe e con indicazioni d’uso simili al farmaco in studio (claritromicina) ha evitato molto probabilmente in maniera efficace la distorsione delle stime di rischio potenzilamente esercitata dall’indicazione d’uso.
In sintesi, le banche dati sanitarie possono rappresentare un ottimo strumento per monitorare in fase post-marketing gli effetti clinici delle potenziali interazioni farmacologiche comunemente prescritte in pratica clinica. Il farmacologo può giocare un ruolo fondamentale sia nella progettazione che nella conduzione di studi osservazionali che analizzino l’impatto delle interazioni farmacologiche in real world setting tramite banche dati sanitarie che, infine, nella corretta interpretazione dei risultati di tali studi.