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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral anti-diabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database
Tzoulaki I, et al. BMJ. 2009 Dec 3;339:b4731. doi: 10.1136/bmj.b4731.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Giugno 2010

A cura del Dr. Gianluca Trifirò

Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral anti-diabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database
Tzoulaki I, et al. BMJ. 2009 Dec 3;339:b4731. doi: 10.1136/bmj.b4731.

Introduzione
Più di 180 milioni di persone nel mondo sono affette da diabete di tipo-2, malattia metabolica che e’ associata ad un aumento di almeno due volte del rischio di mortalità, principalmente attribuibile a cause cardiovascolari. I farmaci ipoglicemizzanti orali sono comunemente utilizzati per migliorare il controllo glicemico, anche se esistono preoccupazioni in merito ad un possibile aumento del rischio di eventi cardiovascolari proprio in associazione a questi farmaci. In diversi trial clinici, rosiglitazone e pioglitazone che appartengono alla classe dei tiazolidinedioni sono stati associati ad un’aumentata incidenza di scompenso cardiaco congestizio. Sulla base di tale evidenza e’ stato inserito un black box warning nella scheda tecnica di questi farmaci per controindicarne l’uso in pazienti con preesistente scompenso cardiaco. Inoltre, una meta-analisi di trial clinici ha riportato un aumento del rischio di infarto del miocardio e mortalità cardiovascolare in associazione all’uso di rosiglitazone. Tali risultati però non sono stati replicati in meta-analisi condotte successivamente. Un acceso dibattito e’ tuttora in corso riguardo la reale sicurezza cardiovascolare dei tiazolidinedioni cosi come anche di un’altra classe di ipoglicemizzanti orali, le sulfaniluree. Alla luce del crescente utilizzo in pratica clinica degli ipoglicemizzanti orali, e’ pertanto essenziale valutare il rischio comparativo cardiovascolare di tali farmaci.
Gli autori di tale studio recentemente pubblicato hanno analizzato il rischio di infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, e mortalità da tutte le cause in associazione alle prescrizioni di differenti classi di ipoglicemizzanti orali in pazienti con diabete di tipo-2 nell’ambito della medicina generale Inglese.

Metodi
Tale studio di coorte retrospettivo ha utilizzato i dati della banca dati di medicina generale Inglese General Practice Research Database (GPRD) che raccoglie ad oggi informazioni cliniche su 5 milioni di persone.
Da tale fonte dati, e’ stata identificata una coorte di 91.521 pazienti attivi, di età compresa tra 35 e 90 anni, e con una diagnosi di diabete registrata nel periodo di studio (1 Gennaio 1990 – 31 Dicembre 2005). Esiti primari dello studio erano i casi incidenti di infarto del miocardio e scompenso cardiaco congestizio, e mortalità da tutte le cause, identificati tramite codici READ, precedentemente validati. Sono state incluse anche le fratture (escluse quelle dell’anca) come controllo positivo, in virtù della nota associazione tra uso di tiazolidinedioni e rischio di fratture. Tramite i record di prescrizione e’ stata identificata l’esposizione ai seguenti farmaci antidiabetici orali: pioglitazone, rosiglitazone (mono- o politerapia con altri antidiabetici), metformina (monoterapia), sulfaniluree di prima o seconda generazione (monoterapia), ed altri farmaci antidiabetici (es. acarbose, repaglinide). Sono stati esclusi tutti i pazienti diabetici non trattati.
Sulla base dei farmaci utilizzati nel periodo di studio i pazienti potevano contribuire tempo-persona di follow-up a diverse coorti di esposizione. Per le stime di rischio dei vari farmaci sono state condotte analisi di regressione di Cox, stratificate per età ed anno di calendario per tenere conto del trend secolare degli eventi in studio. Per tutti i farmaci in studio, e’ stata utilizzata come comparatore la metformina in monoterapia, in quanto tale farmaco e’ indicato come farmacoterapia di prima linea nel trattamento del diabete di tipo-2. Sono state condotte varie analisi multivariate, in cui sono stati considerati diversi potenziali fattori di confondimento: sesso e durata di diabete (modello 1), più precedenti complicazioni del diabete, arteriopatia periferica, pregressa patologia cardiovascolare e prescrizioni concomitanti di farmaci (modello 2), più livelli di emoglobina glicata, concentrazione di creatinina, colesterolo e albumina, indice di massa corporea, pressione arteriosa sistolica e fumo di sigaretta (modello 3).

Risultati
Di seguito sono riportati sinteticamente i principali risultati di questo studio, distinti per esito:

  • Infarto del miocardio: sono stati identificati 3.588 casi incidenti. Rispetto a metformina, nei modelli 1 e 2, e’ stato osservato un aumento di rischio per le sulfaniluree di prima [hazard ratio (HR): da 1,37 a 1,27, con rispettivi intervalli di Confidenza (IC) al 95%: 1,15-1,62 e 1,07-1,50] e seconda generazione [HR: da 1.31 (1.21-1.43) a 1.25 (1.15-1.36)], sebbene tale aumento non fosse statisticamente significativo nel modello aggiustato con tutte le variabili (modello 3). Non e’ stata osservata alcuna differenza di rischio per il rosiglitazone in monoterapia [HR: da 0.79 (0.41-1.53) a 0.94 (0.62-1.43) ] o in terapia combinata. Pioglitazone mostrava una riduzione non statisticamente significativa di rischio rispetto a metformina.
  • Scompenso cardiaco congestizio: sono stati identificati 6.900 casi incidenti; in confronto a metformina, sulfaniluree di prima generazione e rosiglitazone sono stati associati ad un aumento di rischio statisticamente significativo nei modelli 1 e 2, ma non in quello completamente aggiustato [sulfaniluree di prima generazione: HR=1,01 (0,70-1,47); rosiglitazone: 0,61 (0,33-1,15) ]. Invece,  le sulfaniluree di seconda generazione mostravano un aumento di rischio statisticamente significativo in tutti i modelli [HR: da 1,18 (1,04-1,34) a 1,30 (1,22-1,38)]. Pioglitazone era sempre associato con una riduzione di rischio non significativa dal punto di vista statistico.
  • Mortalità da tutte le cause: 18.548 pazienti sono deceduti nel corso dello studio; sulfaniluree di prima [HR: da 1,37 (1,11-1,71) a 1,61 (1,49-1,74)] e seconda generazione [HR: da 1.,24 (1,14-1,35) a 1,55 (1,48-1,62)]  sono state associate ad un aumento di rischio statisticamente significativo in tutti i modelli rispetto a metformina. Rosiglitazone e pioglitazone erano invece associati ad una riduzione di rischio, che era statisticamente significativa in tutti i modelli solo per pioglitazone. Tali risultati venivano confermati quando l’analisi veniva ristretta agli anni successivi al 2000, anno di introduzione in commercio dei tiazolidinedioni.
  • Fratture: considerando 2.123 casi incidenti di fratture (non dell’anca), l’uso di tiazolidinedioni era associato con un aumento di rischio di circa il 50% rispetto a metformina.

Limiti
L’esposizione ai farmaci in studio e’ stata valutata tramite dati di prescrizione, mentre non erano disponibili informazioni sulla reale compliance alla terapia da parte del paziente. Poiché l’aderenza al trattamento potrebbe essere differente tra gruppi di pazienti con diverso rischio cardiovascolare e tra differenti farmaci in studio, i rischi osservati nello studio potrebbero essere sovrastimati. Qualora la misclassificazione dell’esposizione non fosse differenziale tra i vari farmaci in studio, le stime di rischio osservate sarebbero invece sottostimate. Altro aspetto da considerare e’ un possibile effetto del confondimento residuo e del confondimento dell’indicazione (es. differenze nei fattori prognostici tra i vari farmaci in studio) che porterebbe a stime di rischio spurie.

Conclusioni
I risultati di questo studio suggeriscono uno sfavorevole profilo di rischio cardiovascolare e di mortalità da tutte le cause delle sulfaniluree di prima e seconda generazione rispetto alla metformina. Per quanto riguarda i tiazolidinedioni, non e’ stato confermato l’aumento di rischio di infarto del miocardio in associazione con rosiglitazone. Inoltre, rosiglitazone e soprattutto pioglitazone sono risultati associati ad una riduzione del rischio di mortalità da tutte la cause, rispetto alla metformina.

Al fine di avere una migliore percezione del valore di questo studio, sono state poste alcune domande ad uno dei principali autori di tale articolo, Dr. Mariam Molohkia, senior lecturer presso la London School of Hygiene and Thropical Medicine (Molohkia M, Majeed A, Khunti K - Diabetes and Primary Care 2010; 12 (1): 12).

Quali sono i principali risultati di questo studio?
I risultati del nostro studio suggeriscono un profilo di rischio sfavorevole per le sulfaniluree in confronto alla metformina; tuttavia, questa non e’ una nuova evidenza. Preoccupazione riguardo la sicurezza delle sulfaniluree era stata per la prima volta espressa dall’University Group Diabetes Study, che aveva mostrato un’aumentata mortalità cardiovascolare in associazione all’uso di  tolbutamide (Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR - Diabetes
1970; 19: Suppl. 789–830), e risultati simili erano stati trovati anche con terapia ad alti dosaggi con sulfaniluree in un sottogruppo di pazienti obesi nel corso dell’UK Prospective Diabetes Study (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group – Lancet 1998; 352: 837–53). Tuttavia, nessuna differenza tra questi gruppi era stata osservata nello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial; Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al - N Engl J Med 2006; 355:2427–43), anche se la potenza di questo studio era limitata. I risultati del nostro studio erano stati precedentemente confermati anche da una meta-analisi che mostrava un aumento statisticamente significativo del rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità con una combinazione di metformina e sulfanilurea (Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA - Diabetes Care, 2008; 31: 1672–8). Inoltre, questo studio non conferma le evidenze sull’aumento di rischio di infarto del miocardio associato con rosiglitazone, rispetto a metformina, come riportato in studi precedenti.

Quali sono le implicazioni per i medici prescrittori?
I risultati di questo studio supportano le raccomandazioni delle linee guida sul management del diabete di tipo-2 che sono state pubblicate dal  NICE nel 2009 e di quelle dell’American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (Nathan DM, Buse JB, Davidson
MB - Diabetes Care 2009; 32: 193–203) che indicano la metformina come trattamento iniziale del diabete di tipo-2.
 
Quali sono le aree di ricerca futura?
I risultati di tale studio devono essere valutati in studi prospettici di più grandi dimensioni che sono attualmente in corso od in sub-analisi di grandi trial clinici di farmaci antidiabetici
recentemente condotti. Fino ad allora, i medici dovrebbero considerare la metformina come terapia di prima linea e continuare ad adattare le terapie di seconda linea sulla base delle caratteristiche individuali dei pazienti.

 

Gianluca Trifirò
Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)
Università di Messina