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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Comparative effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical practice
Go AS, Yang J, Gurwitz JH, Hsu J, Lane K, Platt R.
Arch Intern Med. 2008; 168: 2415-21.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Gennaio 2009

Comparative effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical practice
Go AS, Yang J, Gurwitz JH, Hsu J, Lane K, Platt R.
Arch Intern Med. 2008; 168: 2415-21.

Lo scompenso cardiaco congestizio colpisce più di 5 milioni di Americani e rappresenta la principale causa di ospedalizzazione e morte determinando un sostanziale eccesso di costi sanitari. I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (ACE inibitori/sartani) hanno mostrato di avere effetti favorevoli sulla morbidità e sulla mortalità in pazienti affetti da scompenso e rappresentano i farmaci di prima scelta. Le evidenze scientifiche provenienti dai trial clinici randomizzati (RCT) hanno dimostrato l’effetto benefico anche per i ß-bloccanti (metoprololo succinato a rilascio prolungato, bisoprololo, carvedilolo, nebivololo) in pazienti scompensati con ridotta funzione ventricolare sinistra. Ciononostante, diversi RCT su ß-bloccanti come il bucindolo ed il xamoterolo hanno rafforzato alcune argomentazioni relative ad un effetto di classe negativo. Inoltre, esistono poche evidenze provenienti da RCT che abbiano confrontato tra loro i diversi ß-bloccanti, incluso l’atenololo che rappresenta il ß-bloccante più utilizzato nella pratica clinica.
Il presente studio di coorte, pubblicato su Archives, è stato realizzato al fine di confrontare la mortalità associata al trattamento con ß-bloccanti in 11.326 adulti sopravvissuti in seguito ad ospedalizzazione per scompenso cardiaco tra il 2001 ed il 2003. I dati sono stati ottenuti dal Kaiser Permanente of Northern California e dall’Harvard Pilgrim Health Care, due ampi sistemi integrati di cure sanitarie statunitensi. Sono stati identificati tutti i pazienti dimessi con prima diagnosi di scompenso cardiaco ed individuate le prescrizioni di ß-bloccanti nei 12 mesi precedenti l’ospedalizzazione e nei 12 mesi successivi. L’esposizione ai ß-bloccanti è stata definita continuativa se tra la fine di una prescrizione e quella successiva non intercorreva un periodo superiore a 14 giorni. Nel caso in cui erano presenti più di un ß bloccante, veniva utilizzata la prescrizione più duratura. Potevano verificarsi anche degli switch durante il follow up ed il tempo-persona di esposizione per ogni ß-bloccante veniva calcolato per ciascun soggetto. Le categorie di esposizione sono state definite come segue: atenololo, metoprololo tartrato, carvedilolo, altri ß-bloccanti e nessun ß-bloccante. I pazienti sono stati seguiti per i 12 mesi successivi alla dimissione e valutato il tasso di mortalità (outcome) tra le diverse coorti. Sono state condotte delle analisi multivariate al fine di valutare l’effetto di altre variabili, principalmente cliniche e demografiche, che potessero influenzare l’associazione. I risultati sono stati i seguenti:

• Tra 11.326 adulti sopravvissuti all’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, 7.976 hanno ricevuto un ß-bloccante, di cui il 38,5% atenololo, il 43,2% metoprololo tartrato, il 11,6% carvedilolo, ed il 6,7% altri ß-bloccanti;
• Il tasso di mortalità durante 12 mesi di follow-up è variato in base all’esposizione ed al tipo di ß-bloccante (atenololo: 20.1/100 anni persona; metoprololo tartrato: 22.8/100 anni persona; carvedilolo: 17.7/100 anni persona; altri ß-bloccanti: 21.9/100 anni persona; nessun trattamento: 37.0/100 anni persona);
• Il rischio di morte, quando aggiustato per diversi fattori di confondimento, è risultato pari a 1.16 (IC 95%: 1.01-1.34) per il metoprololo ed a 1.63 (IC 95%: 1.44-1.84) per chi non assume ß-bloccanti, se confrontato con l’atenololo;
• Rispetto all’atenololo, non si sono osservate differenze significative di rischio per il carvedilolo (HR, 1.16; IC 95%: 0.92-1.44) anche dopo aver aggiustato per i vari fattori di confondimento.

I risultati del presente studio di coorte suggeriscono che in confronto all’atenololo il rischio di mortalità in pazienti affetti da scompenso cardiaco è lievemente superiore nei pazienti trattati con metoprololo tartrato, ma non in quelli trattati con carvedilolo. Tali evidenze sono state confermate anche in diverse analisi di sensibilità, in particolare nei pazienti con una documentata riduzione della funzione ventricolare sinistra, sebbene una parziale spiegazione a questi risultati potrebbe essere determinata dalla tendenza ad utilizzare carvedilolo in pazienti più giovani e con minor grado di severità clinica globale. Nonostante l’ampiezza del campione selezionato la completezza dei dati relativi ai fattori di confondimento e la variabilità geografica che aumenta la validità esterna dello studio, bisogna tuttavia considerare alcuni possibili limiti. In primo luogo, non è stato possibile ricavare informazioni sui dosaggi. La valutazione della funzionalità sistolica ventricolare non è stata valutata in tutto il campione. Infine, non sono state considerate altre variabili come lo stile di vita o il BMI che possono influenzare l’esito finale. Inoltre, come in ogni studio osservazionale che intenda valutare l’effectiveness, esistono diversi rischi di residual confounding. Per mitigare l’impatto di tali distorsioni sulla stima del rischio: 1) l’analisi è stata limitata solo ai pazienti trattati con ß-bloccanti, 2) le stime del rischio sono state aggiustate per variabili tempo-dipendente di esposizione ai farmaci; 3) le stime sono state aggiustate in base alla probabilità iniziale di ricevere il carvedilolo rispetto agli altri ß-bloccanti (propensity score).
Da questi dati emerge chiara l’esigenza di ulteriori ricerche finalizzate a valutare l’efficacia clinica di tutti i ß-bloccanti utilizzati nel trattamento dello scompenso e non soltanto quelli che hanno già l’indicazione approvata. Infatti, se tali dati fossero confermati potrebbero avere delle forti implicazioni nell’ottimizzare il trattamento e migliorare l’esito nei pazienti scompensati ad alto rischio. Naturalmente, vista la natura osservazionale dello studio, gli autori sottolineano l’importanza di confermare tali risultati con RCT formali.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it