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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

The comparative safety of opioids for non-malignant pain in older adults
Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Garneau K, Levin R, Lee J, Schneeweiss S.
Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1979-86


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – Febbraio 2012

A cura del Dott. Gianluca Trifirò e del Dott. Paolo Morabito
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Guillain-Barré syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case-control study in Europe

Dieleman J, Romio S, Johansen K, Weibel D, Bonhoeffer J, Sturkenboom M.
BMJ 2011;343:d3908

Per questo numero della rubrica, viene presentato uno studio osservazionale internazionale e multicentrico che ha valutato la sicurezza dei vaccini anti-pandemia influenzale da virus A(H1N1). Al di là della tematica di particolare rilievo, tale studio è stato selezionato in virtù della sua assoluta innovatività dal punto di vista metodologico. Infatti, la sicurezza del vaccino è stata valutata tramite un network di registri e banche dati di medicina generale Europee, il cui linkage ha permesso di raccogliere informazioni su un adeguato numero di pazienti esposti al vaccino per l’analisi sul rischio di sindrome di Guillain-Barré. Di seguito, riportiamo una breve sintesi degli aspetti principali di tale studio, seguita da alcune domande di approfondimento che sono state rivolte direttamente ad uno dei principali autori dello studio.

Introduzione
Durante la pandemia dell’influenza A (H1N1) del 2009 sono stati introdotti in Europa nuovi vaccini monovalenti con o senza adiuvante. I dati pre-marketing relativi alla sicurezza di tali vaccini tuttavia erano limitati.
Una delle principali preoccupazioni sui vaccini per l’influenza A(H1N1) riguardava l’insorgenza di reazioni avverse di natura neurologica come, ad esempio, la sindrome di Guillain-Barré (GBS). La GBS è una poliradicoloneuropatia infiammatoria acuta demielinizzante che porta a paralisi progressiva simmetrica. Tale patologia è fatale nel 3-10% dei casi e causa disabilità per una durata superiore a sei mesi nel 20% dei pazienti che ne sono affetti. Il rischio aumenta con l’età ed il tasso di incidenza riportato varia tra 0,4 e 4 casi per 100.000 anni-persona. La patogenesi non è del tutto chiara, ma in genere la GBS è preceduta da specifiche infezioni gastrointestinali e respiratorie che potrebbero indurre la produzione di anticorpi cross-reattivi anti-gangliosidi neuronali, i quali a loro volta potrebbero causare il danno infiammatorio neuronale.

La possibile associazione tra esposizione a vaccini ed insorgenza di GBS è nota da tempo. Già nel 1976, negli USA venne osservato un incremento di sette volte del rischio di GBS associato al vaccino anti-influenza suina A (H1N1), sottotipo A/NJ/76, che portò all’immediata sospensione della campagna di vaccinazione.

Studi epidemiologici successivi, sia prospettici che retrospettivi, di sorveglianza sui vaccini utilizzati sin dal 1978 contro l’influenza stagionale non hanno mostrato alcuna correlazione o hanno rilevato solo un lieve aumento del rischio (fino a due volte) di sviluppare GBS; nonostante ciò, il potenziale rischio di GBS in associazione a vaccini è rimasto un problema aperto.

Nel 2008, Nachamkin e colleghi hanno riportato che il vaccino anti-influenzale del 1976 era in grado di produrre anticorpi cross-reattivi verso un antigene del ganglioside neuronale (GM1) nei topi, supportando in tal modo un possibile nesso causale tra esposizione a vaccino ed insorgenza di GBS. Due recenti studi condotti nel Regno Unito non hanno confermato una relazione causale tra vaccino e GBS, ma hanno identificato la malattia simil-influenzale come un forte fattore di rischio di GBS, suggerendo un possibile effetto protettivo della vaccinazione stagionale sul rischio di GBS, attraverso proprio la prevenzione della malattia simil-influenzale.

Sulla base di tali premesse, è stato condotto questo studio caso-controllo, promosso dal Centro Europeo per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (ECDC), con l’obiettivo di
stimare il rischio di GBS in seguito alla campagna di vaccinazione contro l’H1N1 condotta due anni fa, tramite il coinvolgimento del network di istituti di ricerca e sanità pubblica e di agenzie regolatorie Europee - VAESCO (Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication).

Metodi
Popolazione dello studio
Questo studio ha analizzato una popolazione di circa 50 milioni di persone provenienti da centri di 5 Paesi Europei: Danimarca, Francia, Olanda, Svezia ed Inghilterra.
Tutti i centri che hanno partecipato allo studio hanno lavorato secondo un protocollo comune con una definizione di caso condivisa ed una raccolta dati standardizzata tramite sistema di immissione di dati elettronico. Alla luce delle differenze nella struttura sanitaria e nella disponibilità di registri, la fonte di popolazione da cui sono stati estratti casi e controlli cosi come il tipo di dati raccolti differiva tra i vari Paesi.
Lo studio si è svolto tra il primo Novembre 2009 ed il 20 Marzo 2010.

Casi e controlli
Come casi dello studio sono stati considerati tutti i pazienti con sindrome di Guillain-Barré e la sua variante, la sindrome di Miller-Fisher. Ogni caso è stato validato secondo la definizione della patologia fornita dal Brighton Collaboration, sulla base dei referti dei neurologi addetti alla segnalazione di reazione avversa (Francia, Svezia, Olanda) o dei dati riportati in cartella clinica (Inghilterra, Danimarca). La data indice del caso corrispondeva alla data di manifestazione dei primi sintomi di GBS. Ogni caso è stato appaiato per età (più o meno un anno), sesso, data indice e paese ad un massimo di 25 controlli.

Esposizione
L’esposizione di interesse è stata la vaccinazione contro l’influenza pandemica (H1N1) ed in particolare è stato valutato, come finestra di rischio, il periodo compreso tra 1 giorno e 6 settimane precedenti alla data di insorgenza della GBS. L’esposizione è stata ulteriormente classificata in base al brand del vaccino (Pandermix, Focetria, Celvapan, Panenza, ecc.) ed alla dose (prima o seconda). La vaccinazione fatta più di sei settimane prima della data indice è stata classificata come esposizione passata. I dati sulla vaccinazione sono stati ottenuti dai registri vaccinali in Francia e Danimarca, dalle registrazioni dei medici di medicina generale (MMG) nel Regno Unito ed in Olanda, e tramite intervista strutturata in Svezia.
Sono state raccolte anche informazioni su covariate quali storia di GBS, infezione da EBV, tumore, immunodepressione, malattie autoimmuni, infezioni gastro-intestinali, malattia simil-influenzale/infezioni delle alte vie respiratorie, ed altre vaccinazioni (soprattutto la vaccinazione per l’influenza stagionale).
Il rischio relativo di GBS in associazione alla vaccinazione è stato stimato attraverso il calcolo dell’Odds Ratio (OR) tramite una analisi di regressione logistica multivariata condizionata. Come categoria di riferimento è stata utilizzata l’assenza di esposizione alla vaccinazione antipandemica nelle sei settimane precedenti alla data indice. Le variabili considerate nel modello finale sono state quelle significativamente associate dal punto di vista statistico (p-value<0.1) a GBS e che variavano la stima di associazione cruda tra vaccinazione anti-pandemia e GBS almeno del 10%.

Risultati
Nella popolazione in studio sono stati identificati 154 casi di GBS o sindrome di Miller-Fisher nel corso dei cinque mesi di osservazione; di questi, soltanto 104 sono stati appaiati ad uno o più controlli. La maggior parte dei casi riguardava uomini di età compresa tra 46 e 61 anni. Il reclutamento dei casi e la copertura vaccinale variava considerevolmente tra i differenti Paesi. Il numero di pazienti vaccinati è risultato più alto in Olanda e Svezia, mentre più basso nel Regno Unito, in Danimarca ed in Francia (<10% della popolazione in studio). I vaccini più utilizzati sono risultati quelli con adiuvante (Pandermix e Focetria).

Si riportanto di seguito i risultati principali dello studio:

  • Le infezioni acute, soprattutto malattia simil-influenzale/infezioni del tratto superiore delle vie aeree, che si verificavano nelle sei settimane precedenti la data indice erano fortemente associate ad un aumento del rischio diGBS: OR compreso tra 4,9 [Intervallo di Confidenza (IC) al 95%: 1,6-15,5] nel Regno Unito e 19,3 (5,9-63,4) in Olanda;
  • La stima di rischio non aggiustato di GBS e della sua variante in associazione alla vaccinazione antipandemica era uguale a 2,8 in tutti i Paesi (IC 95%: 1,3-6,0). Dopo aggiustamento per malattia simil-influenzale/ infezioni delle alte vie respiratorie e vaccinazione contro l’influenza stagionale, tale associazione non è stata confermata (OR: 1,0; IC 95%: 0,3-2,7). L’IC al 95% dimostra che l’effetto assoluto della vaccinazione potrebbe variare da 1 a 3 casi di GBS evitati in eccesso per milione di persone nel corso delle sei settimane seguenti alla vaccinazione;
  • Le analisi di sensibilità, in cui sono state escluse Danimarca e Svezia poichè  non erano disponibili in tali paesi validi dati relativi all’influenza stagionale, od in cui è stata cambiata la definizione dei casi, hanno confermato i risultati principali dello studio .

Limiti
Poiché tale studio si è svolto in una situazione di pandemia, esso ha dei limiti, soprattutto in considerazione di una maggiore consapevolezza da parte degli operatori sanitari di un potenziale aumento del rischio di GBS associato alla vaccinazione pandemica. Di conseguenza, da un lato le persone a maggior rischio (come coloro con storia di GBS) potrebbero non aver ricevuto la vaccinazione e dall’altro potrebbe esserci stato un over-reporting od un’inclusione selettiva di persone esposte con GBS nei centri partecipanti. In Olanda c’è stato un under-reporting di casi, ma la verifica dei dati oggettivi ha suggerito che non ci sia stata differenza per quanto riguarda l’esposizione. In Svezia ed in Francia ci sono stati ritardi sostanziali nell’inclusione dei casi e la selettività non può essere totalmente valutata dato che non erano disponibili i dati sui pazienti non inclusi. Nel Regno Unito e in Danimarca, il consenso dei pazienti non era richiesto, e ciò dovrebbe avere ridotto la possibilità di un under-reporting differenziale.

Conclusioni
Il rischio di insorgenza di GBS non risulta essere aumentato dopo la vaccinazione contro l'influenza pandemica A(H1N1), anche se il limite superiore dell’intervallo di confidenza della stima di rischio non esclude un potenziale aumento fino a 2,7 volte o tre casi in eccesso per milione di persone vaccinate. In generale, nel valutare l'associazione tra vaccini  e la sindrome di GBS è importante tenere in considerazione l’effetto di malattia simil-influenzale /infezioni delle alte vie respiratorie, vaccinazione contro l'influenza stagionale e anno di calendario.

In relazione a tale studio, abbiamo rivolto specifiche domande ad uno dei principali autori di questo studio, la dott.ssa Silvana Romio, Assistant Professor presso l’Erasmus University Medical Center di Rotterdam.

Quali sono i risultati ed i limiti principali dello studio?
Lo studio che ha coinvolto diversi istituti di ricerca Europei ha utilizzato un protocollo ed una struttura di dati comune come pure un piano analitico uniforme. I risultati hanno confermato quanto mostrato in studi precedenti, mettendo ancora una volta in risalto il ruolo esercitato da alcune covariate quali infezioni delle vie aeree superiori e malattia simil-influenzale nella valutazione dell’associazione tra sindrome di Guillain-Barré e vaccini. Uno dei principali limiti risiede nella natura stessa del disegno dello studio ed é la presenza di potenziali fattori di confondimento che non sono stati adeguatamente misurati e quindi presi in considerazione nell’analisi, noto in farmacoepidemiologia come residual confounding.

Quali sono le aree di ricerca futura nel campo dei vaccini?
Dal punto di vista analitico, negli utlimi anni sono stati sviluppati disegni di studio innovativi per la valutazione della sicurezza dei vaccini, il principale dei quali e’ il self-controlled case series. Tale disegno e’ stato applicato in un altro nostro studio che e’ in corso. Tuttavia, una delle principali questioni aperte nel campo della sicurezza dei vaccini riguarda le strategie di comunicazione dei risultati degli studi epidemiologici non soltanto alle agenzie regolatorie ma anche e soprattutto ai cittadini.