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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Psychotropic drugs associated with corrected QT interval prolongation
Van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, Hofman A, Aarnoudse AJ, Bagnardi V, Kors JA, Newton-Cheh C, Witteman JC, Stricker BH
J Clin Psychopharmacol. 2009; 29: 9-15.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Febbraio 2009

Psychotropic drugs associated with corrected QT interval prolongation
Van Noord C, Straus SM, Sturkenboom MC, Hofman A, Aarnoudse AJ, Bagnardi V, Kors JA, Newton-Cheh C, Witteman JC, Stricker BH
J Clin Psychopharmacol. 2009; 29: 9-15.

Nell’ultimo decennio una delle più frequenti cause di ritiro o di restrizione alla prescrizione per i farmaci immessi sul mercato è stata causata dall’insorgenza di un rallentamento della ripolarizzazione delle cellule cardiache che determina un prolungamento della durata del potenziale d’azione, da rilevare come prolungamento dell’intervallo Q-T sull’elettrocardiogramma (ECG). Oggi è noto che tale anomalia nei normali meccanismi di ripolarizzazione può determinare torsade de pointes e morte improvvisa per il sopraggiungere di gravi tachiaritmie ventricolari.
Esiste un notevole numero di farmaci, in particolar modo non cardiaci, che è in grado di ritardare la ripolarizzazione e di indurre fenomeni come la torsade de pointes. Questi sono farmaci ad ampio utilizzo in comunità determinando pertanto un crescente problema di sanità pubblica. Non è un caso che negli ultimi anni sono state pubblicate diverse liste di farmaci non cardiaci causa di aritmie e di prolungamento del tratto Q-T. Un limite di tali liste è rappresentato dal fatto che esse sono basate su evidenze empiriche e non definitive. Inoltre, non è spesso chiaro se i farmaci non inclusi in queste liste, come ad esempio i farmaci psicotropi, vengano esclusi in quanto non esistono dati in merito o perché realmente non possiedano tali potenziali pro-aritmogeni.
Il presente studio prospettico di coorte è stato realizzato al fine di valutare se i farmaci psicotropi, noti e non noti per avere un effetto pro-aritmogeno, siano associati con il prolungamento del tratto Q-T e se questo rappresenti un effetto di classe oppure un effetto farmacologico individuale.
Lo studio è stato condotto come parte del Rotterdam Study, uno studio prospettico di coorte iniziato con una visita di baseline nel periodo 1990-1993 che ha visto la partecipazione di tutti i residenti del sobborgo di Ommoord, di età maggiore di 55 anni. Per la presente indagine sono stati selezionati 3.377 uomini e 4.845 donne (con età >=55 anni) con almeno una valutazione all’ECG. L’outcome primario è rappresentato dalla lunghezza dell’intervallo Q-T ad ogni ECG. In questo studio gli autori hanno incluso i farmaci di interesse gli antidepressivi e gli antipsicotici, identificati tramite un database di prescrizioni; tali farmaci sono stati classificati in base alla loro potenzialità di determinare torsade de pointes (classe 1 alta vs. classe 4 bassa). La data indice è stata considerata come la data di prima misurazione dell’ECG.
Sono stati condotti tre tipi di analisi per valutare queste associazioni. La prima analisi (cross-sectional) ha considerato tutte le possibili misurazioni all’ECG, fino ad un massimo di quattro per paziente. Poiché le misure ripetute nello stesso soggetto sono altamente correlate, l’analisi sugli intervalli Q-T è stata effettuata attraverso modelli di regressione per misure ripetute aggiustato per età, sesso, diabete mellito, ipertensione, infarto del miocardio, scompenso cardiaco ed uso di farmaci che prolungano il tratto Q-T di classe 1. La seconda analisi (longitudinale) ha valutato lo scostamento nella lunghezza del tratto Q-T tra due valutazioni ECG. La terza analisi ha valutato attraverso modelli di regressione per misure ripetute l’associazione tra i diversi farmaci psicotropi ed il rischio di prolungamento del tratto Q-T. Tutte le analisi sono state aggiustate per le stesse covariate utilizzate nell’analisi cross-sectional. I risultati sono stati i seguenti:

• Degli 8.222 partecipanti, 813 (9,9%) hanno sviluppato un prolungamento del tratto Q-T durante il follow-up; di questi, 492 partecipanti (74,4% donne) facevano uso di farmaci psicotropi al momento della valutazione ECG;
• Nell’analisi cross-sectional l’uso di farmaci psicotropi è risultato associato ad un significativo aumento dell’intervallo Q-T, rispetto ai non-utilizzatori. Un maggiore effetto è stato riscontrato per olanzapina e tioridazina tra gli antipsicotici, nonché per gli antidepressivi triciclici.
• L’analisi longitudinale ha confermato i risultati della prima analisi. Iniziare antidepressivi triciclici ha aumentato significativamente l’intervallo Q-T di 6,9 millisecondi (IC 95%: 3,1-10,7) tra misurazioni ECG consecutive, rispetto a chi non utilizzava antidepressivi triciclici; tale effetto è risultato particolarmente evidente per amitriptilina (8,5 millisecondi; IC 95%: 2,8-14,2), maprotilina (13.9 millisecondi; IC 95%: 3,6-24,3), e nortriptilina (35,3 millisecondi; IC 95%: 8,0-62,6);
• Complessivamente l’uso di farmaci psicotropi aumenta il rischio di prolungamento del tratto Q-T. Singolarmente tale effetto è stato dimostrato per il penfluridolo (OR: 1.27 [IC 95%: 1.08-1.48]), il litio (OR: 1.07 [IC 95%: 1.01-1.15]), l’amitriptilina (OR: 1.05 [IC 95%: 1.02-1.08]) e la maprotilina (OR: 1.13 [IC 95%: 1.07-1.19]).

I risultati del presente studio di coorte confermano l’importanza degli antidepressivi e degli antipsicotici come potenziali responsabili del prolungamento del tratto Q-T. In particolar modo, gli antidepressivi triciclici hanno riportato un effetto di classe, quando confrontato con i non utilizzatori. Per molti farmaci non è stata confermata la letteratura, probabilmente alla luce del limitato campione utilizzato. La maprotilina, che è risultata chiaramente associata alla sindrome del Q-T lungo, rappresenta viceversa una novità rispetto alla letteratura oggi disponibile. Negli altri casi, questo studio rappresenta una conferma alle osservazioni già emerse in passato (es. litio, tioridazina).
Bisogna tuttavia considerare alcuni possibili limiti. In primo luogo alcuni partecipanti sono stati persi al follow-up, sebbene l’esiguo numero (196 su 10,994) permette di escludere un possibile bias. Inoltre l’associazione tra utilizzo di farmaci psicotropi e morte improvvisa non è stata valutata direttamente a causa del numero esiguo di soggetti esposti. Tuttavia, è stato dimostrato in letteratura che il prolungamento del QTc rappresenterebbe un importante fattore di rischio di morte cardiaca improvvisa. In conclusione, la conferma di un effetto di classe dei triciclici associato all’insorgenza di sindrome del Q-T lungo suggerisce di monitorizzare con attenzione tutti i pazienti per i quali si ritiene necessario un trattamento con tali farmaci.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it