Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

"Increased Bleeding Risk With Concurrent Use of Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors and Coumarins
"
Schalekamp T, et al.
Arch Intern Med 2008;168(2):180-185


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Febbraio 2008

Increased Bleeding Risk With Concurrent Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Coumarins - Schalekamp T, et al.
Arch Intern Med 2008;168(2):180-185.

I derivati cumarinici (i.e. warfarin, acenocumarolo) vengono comunemente utilizzati nella prevenzione delle complicanze trombo-emboliche in pazienti affetti da fibrillazione atriale cronica, protesi valvolari cardiache, tromboembolismo venoso e coronaropatie. Il problema maggiore associato alla gestione di tali farmaci è rappresentato dal basso indice terapeutico e dall’alta probabilità di interazione con altri farmaci, che ha come conseguenza l’aumento del rischio di sanguinamento. Tale rischio è stato ampiamente dimostrato dall’associazione tra derivati cumarinici ed aspirina, corticosteroidi e FANS.
Diversi studi osservazionali, sia quelli condotti con i database della medicina generale, sia quelli condotti con database amministrativi, riportano un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale associato all’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs).
Queste evidenze hanno portato a formulare l’ipotesi di un interazione farmacocinetica tra SSRIs e derivati cumarinici. Ad oggi è noto che la fluoxetina e la fluvoxamina inibiscono l’enzima CYP2C9, il principale enzima che metabolizza i derivati cumarinici. Tuttavia, questa evidenza farmacologica non è stata confermata da un reale aumento del rischio.
In questo senso, il presente studio caso-controllo “nested”, pubblicato su Achives of Internal Medicine, ha l’obiettivo di verificare se l’uso concomitante di derivati cumarinici ed SSRIs è associato all’insorgenza di sanguinamento gastrointestinale e non gastrointestinale.
I dati sono stati ricavati dal database PHARMO Record Linkage System (Pharmo Institute, Utrecht, the Netherlands). Il sistema comprende informazioni demografiche e la storia clinica completa e corredata a dati di ospedalizzazione di circa 2 milioni di individui residenti in 25 comunità olandesi. La popolazione sotto osservazione ha coinvolto i soggetti che per la prima volta hanno ricevuto, a partire dal 1991, una nuova prescrizione di derivati cumarinici (acenocumarolo e fenprocumone, strutturalmente simile al warfarin e dispensato in Olanda). Sono stati esclusi tutti i pazienti con una storia clinica di sanguinamento, precedente alla prima prescrizione di derivati cumarinici. I pazienti sono stati seguiti fino al primo ricovero per sanguinamento (data indice) o fino alla fine del follow-up per morte o interruzione della terapia. Poiché in un database amministrativo non è possibile individuare la dose effettivamente prescritta, è stata assunta come fine del trattamento l’assenza di una prescrizione in un periodo di oltre 180 giorni, successiva alla data della prescrizione precedente.
I casi sono stati identificati attraverso le schede di dimissione ospedaliera. Per ogni caso sono stati selezionati 4 pazienti non ospedalizzati, appaiati per sesso, età, farmaco utilizzato (acenocumarolo o fenprocumone) ed area geografica. Le finestre di esposizione al trattamento con SSRIs (citalopram, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina) sono state definite come segue: (1) “current users”: soggetti che risultano in trattamento al momento della data indice; (2) “recent users”: soggetti in trattamento nei trenta giorni precedenti alla data indice; (3) “past users”: soggetti trattati nel periodo precedente a trenta giorni dalla data indice. L’associazione tra trattamento concomitante di SSRIs più derivati cumarinici e sanguinamento è stata valutata attraverso modelli di regressione logistica ed aggiustata per potenziali fattori di confondimento, come uso corrente di FANS, antiaggreganti, corticosteroidi, gastroprotettori ed altri potenziali inibitori ed induttori del metabolismo dei derivati cumarinici. L’analisi è stata stratificata per sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento non gastrointestinale. E’ stato analizzato separatamente anche il sanguinamento intracranico, che rappresenta potenzialmente l’evento più severo tra quelli di natura non gastrointestinale. L’analisi è stratificata anche in relazione ai farmaci SSRIs: quelli che inibiscono l’enzima CYP2C9 e tutti gli altri SSRIs.

Su un totale di 70201 pazienti trattati con derivati cumarinici, sono stati identificati 2403 casi ospedalizzati per eventi di sanguinamento (1,82 per 100 anni-persona). Di questi, 555 non sono stati appaiati ad alcun controllo lasciando pertanto un campione finale composto da 1848 casi e 5818 controlli. In relazione agli obiettivi primari dello studio sono stati evidenziati i seguenti risultati:

- L’uso di SSRIs ha aumentato, rispetto ai soggetti trattati esclusivamente con derivati cumarinici, il rischio di ospedalizzazione per sanguinamento non gastrointestinale (OR: 1.7; 95% CI: 1.1-2.5), ma non di sanguinamento gastrointestinale (OR: 0.8; 95% CI: 0.4-1.5).
- Un analisi condotta separatamente per il sanguinamento intracranico indica un aumento, sebbene non significativo, associato all’uso di SSRIs (OR: 1.6; 95% CI: 0.7-3.4). In questo caso resta da stabilire se la non significatività è associata ad una insufficiente numerosità campionaria oppure ad un effettiva mancanza di effetto.
- Le analisi condotte separatamente su fluoxetina e fluvoxamina non hanno prodotto significative variazioni rispetto all’analisi principale.
- L’uso recente e passato non ha prodotto alcun risultato statisticamente significativo.

I risultati del presente studio suggeriscono che l’uso concomitante di SSRIs più derivati cumarinici, in confronto ai soli utilizzatori di derivati cumarinici, aumenta il rischio di ospedalizzazione esclusivamente per il sanguinamento non gastrointestinale. I risultati sono in linea con quanto emerso in un altro studio condotto in Canada in una coorte di anziani in trattamento continuativo con warfarin ed acenocumarolo, che ha mostrato un aumento non significativo del rischio [OR, 1.2 (95% CI: 0.8-1.7)] di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale, associato all’uso di SSRIs.
Pertanto, il ruolo pro-emorragico degli SSRIs, ipotizzato in diversi studi osservazionali, si potrebbe esplicare attraverso la riduzione dei livelli di serotonina piastrinica e la conseguente attivazione di un meccanismo antiaggregante, solo in soggetti nei quali l’attività gastrolesiva dei FANS ha aumentato di per sé il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
Questo effetto sinergico non appare confermato in presenza di trattamento con derivati cumarinici, dove anche in presenza di lesioni gastrointestinali, l’aggiunta di un SSRI non aggiunge nulla al forte effetto anticoagulante dei derivati cumarinici.
Gli autori suggeriscono inoltre che l’effetto antiaggregante degli SSRIs è alla base dell’aumento del rischio di sanguinamento non gastrointestinale, sebbene essi non forniscano ulteriori spiegazioni farmacologiche all’effetto differenziale rispetto al sanguinamento gastrointestinale. Non a caso essi indicano la necessità di ulteriori studi per confermare questo effetto.
Nonostante la dovuta cautela associata alle limitazioni intrinseche degli studi osservazionali, nonché alla necessità di dati più consistenti, gli autori suggeriscono da parte dei medici l’attuazione di uno stretto monitoraggio in soggetti trattati con derivati cumarinici per i quali si decide di iniziare una terapia con SSRI.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it