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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Agenti stimolanti l’eritropoiesi per il trattamento dell’anemia indotta da chemioterapici: confronto da un’esperienza di pratica clinica
Analia Rodriguez Garzotto et al. J Blood Med. 2014

Il biosimilare dell’epoetina alfa è efficace quanto l’originator in associazione a ferro liposomiale (Sideral®), vitamina B12 e folati in pazienti con anemia refrattaria: un approccio retrospettivo di reale pratica clinica


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Dicembre 2015
Agenti stimolanti l’eritropoiesi per il trattamento dell’anemia indotta da chemioterapici: confronto da un’esperienza di pratica clinica(Analia Rodriguez Garzotto et al. Erythropoiesis-stimulating agents for the treatment of chemotherapy-induced anemia: comparisons from real-world clinical experience, J Blood Med. 2014 Apr 28; 5: 43-8) e Il biosimilare dell’epoetina alfa è efficace quanto l’originator in associazione a ferro liposomiale (Sideral®), vitamina B12 e folati in pazienti con anemia refrattaria: un approccio retrospettivo di reale pratica clinica (Giulio Giordano et al. Biosimilar epoetin α is as effective as originator epoetin-α plus liposomal iron (Sideral®), vitamin B12 and folates in patients with refractory anemia: A retrospective real-life approach, Mol Clin Oncol. 2015 Jul; 3 (4):781-784).

A cura dei Dott. Gianluca Trifirò, Ylenia Ingrasciotta ed Ilaria Marcianò
Dipartimento di Scienze Biomediche, Odontoiatriche e delle Immagini Morfologiche e Funzionali, Università di Messina

Per questo numero della rubrica sono stati selezionati due studi osservazionali post-marketing retrospettivi che sono gli unici studi disponibili in letteratura ad oggi ad aver valutato l’effectiveness e la safety comparativa di epoetine biosimilari vs. originator in pazienti affetti da anemia indotta da chemioterapia (studio n. 1) o da sindrome mielodisplastica (studio n. 2) nella reale pratica clinica. Di seguito, riportiamo una breve sintesi degli studi.
A completamento della descrizione di tali studi sono state rivolte domande di approfondimento sulle valutazioni postmarketing dei farmaci biosimilari al Prof. Pier Luigi Canonico dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro" in qualità di farmacologo tra i massimi esperti sui biosimilari.

Introduzione
I farmaci biosimilari sono prodotti simili, ma non identici, ai farmaci biologici già approvati per il trattamento di determinate patologie. Tali farmaci necessitano della dimostrazione di comparabilità con il prodotto di riferimento, in termini di qualità, efficacia e sicurezza, per poter essere approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) in Europa.
Tra i pochi biosimilari ad oggi approvati in Europa vi sono quelli dell’epoetina alfa. Oltre all’epoetina alfa, appartengono alla classe degli agenti stimolanti l’eritropoiesi l’epoetina beta, la darbepoetina alfa, l’epoetina zeta, l’epoetina teta e la metossipolietilenglicole-epoetina beta. Le principali indicazioni d’uso delle epoetine sono il trattamento dell’anemia in pazienti sottoposti a chemioterapici o con sindrome mielodisplastica o insufficienza renale cronica, e tali farmaci si sono dimostrati efficaci nell’aumentare i livelli di emoglobinemia, nel ridurre il bisogno di trasfusioni e nel migliorare la qualità della vita di tali pazienti. Tuttavia, l’uso dei biosimilari delle epoetine è stato limitato nei primi anni della loro commercializzazione, in parte a causa dello scetticismo manifestato dai clinici riguardo la loro efficacia e sicurezza.
Gli studi considerati hanno rispettivamente  confrontato effectiveness e sicurezza del biosimilare dell’epoetina alfa vs. la darbepoetina alfa nel trattamento dell’anemia indotta da chemioterapici, ed effectiveness, sicurezza e costi del biosimilare dell’epoetina alfa vs. il corrispondente prodotto di riferimento nel trattamento dell’anemia in pazienti con sindrome mielodisplastica.

Metodi
Studio n. 1. È stato condotto uno studio retrospettivo, non randomizzato, multicentrico, che ha arruolato  pazienti affetti da anemia associata a chemioterapia in trattamento con epoetine provenienti da un centro specialistico oncologico spagnolo o da un centro oncologico tedesco. I pazienti arruolati erano trattati con un biosimilare dell’epoetina alfa 30.000 Unità Internazionali (UI) o 40.000 UI una volta a settimana o con darbepoetina alfa 500 μg ogni 3 settimane o 150 μg una volta a settimana. Nei soggetti con ferritina sierica inferiore a 300 ng/mL e saturazione della transferrina inferiore al 20% è stato considerato l’uso di supplementi di ferro per via parenterale.
Nel centro tedesco, i pazienti arruolati erano trattati con il biosimilare dell’epoetina alfa 40.000 IU una volta a settimana o darbepoetina alfa 500 μg ogni 3 settimane. Al raggiungimento di livelli di ferritina sierica inferiori a 200 ng/mL, veniva somministrato un supplemento di ferro.
In generale, in entrambi i centri oncologici, si iniziava il trattamento con epoetine ad un valore di Hb ≤10 g/dL in pazienti in trattamento con chemioterapici. L’obiettivo era il raggiungimento di livelli di emoglobina (Hb) pari a 12 g/dL, con conseguente sospensione del trattamento con epoetine. Gli outcome valutati dallo studio, erano: la durata media (in settimane) del trattamento con epoetine, il valore medio di Hb all’inizio ed alla fine del trattamento e gli eventuali eventi avversi correlati all’uso delle epoetine.
Studio n. 2. Tra Luglio 2008 e Giugno 2012 è stato condotto uno studio Italiano retrospettivo, non randomizzato, multicentrico che ha arruolato pazienti con sindrome mielodisplastica, sottoposti a esami ematochimici (compresi i livelli di eritropoietina endogena, vitamina B12, acido folico, transferrina, saturazione della transferrina, sideremia e velocità di sedimentazione eritrocitaria), aspirazione di midollo osseo e cariotipizzazione e test di funzionalità renale ed epatica. I pazienti iniziavano il trattamento con il biosimilare o con il prodotto di riferimento dell’epoetina alfa (40.000 UI/settimana per via sottocutanea) a valori di Hb inferiori a 10 g/dL o, se l’anemia risultava sintomatica, a valori di Hb inferiori a 12 g/dL. I pazienti ricevevano, in aggiunta, come terapia di supporto, vitamina B12 (400 mg/die per via orale) e calcio levofolinato (7,5 mg/die per via orale) per favorire l’eritropoiesi e prevenire un’eventuale carenza di vitamina B12 e folati, secondaria alla stimolazione dell’eritropoiesi stessa. Inoltre, i pazienti con livelli normali o elevati di ferritina e saturazione della transferrina del 10-20% ricevevano giornalmente ferro liposomiale per via orale (14 mg x 2 capsule/die); i soggetti con livelli bassi di ferritina e saturazione della transferrina <10% sono stati esclusi dallo studio. Al raggiungimento di valori di Hb pari a 12 g/dL, ai pazienti veniva somministrata una dose di mantenimento di 40.000 UI di epoetina ogni 2 settimane: se i livelli di Hb si riducevano nuovamente, veniva ripresa la somministrazione settimanale; se i livelli di Hb aumentavano, veniva rispettato l’intervallo di 3 settimane tra 2 somministrazioni di farmaco. Ogni mese, tutti i pazienti venivano sottoposti alle analisi ematochimiche e ai test sulla funzionalità renale ed epatica.
Lo studio ha riportato solo i dati relativi ai soggetti che rispondevano alla terapia con epoetine: i pazienti con un incremento di Hb inferiore a 1,5 g/dl dopo 3 mesi di trattamento venivano considerati non-responders.
Il costo mensile del trattamento per paziente è stato valutato dividendo i costi totali (inclusi i costi del farmaco, delle trasfusioni, dei dispositivi utilizzati e del lavoro di medici/infermieri) per il numero di mesi di osservazione.
Relativamente all’effectiveness dell’epoetine, gli outcome considerati dallo studio sono stati: numero di pazienti rispondenti al trattamento, numero di trasfusioni richieste, valore mediano di Hb all’inizio del trattamento con epoetine e tempo necessario per l’incremento dei valori di Hb.
Gli outcome inerenti la sicurezza degli ESA (mediana del follow-up di 22 mesi) sono stati: la necessità di trasfusioni in pazienti con anemia sintomatica, il numero e la causa dei decessi e gli eventi avversi correlati al trattamento con epoetine.

Risultati
Studio n. 1. Nel centro spagnolo sono stati arruolati 284 pazienti, nei quali le tipologie di tumori più comuni erano i tumori al polmone non a piccole cellule (30%), seno (12%), testa e collo (7%) ed ovaie (6%). In generale, gli agenti chemioterapici più comunemente utilizzati erano il carboplatino (108 pazienti, 38%) ed il paclitaxel (68 pazienti, 23,9%). Nei pazienti trattati con darbepoetina alfa (n=146), i regimi chemioterapici più frequenti erano carboplatino/paclitaxel (22 pazienti), carboplatino/gemcitabina (8 pazienti) e paclitaxel in monoterapia (8 pazienti). Gli stessi tre regimi terapeutici erano molto comuni anche nei pazienti che ricevevano il biosimilare dell’epoetina alfa (n=116): carboplatino/paclitaxel (20 pazienti), carboplatino/gemcitabina (7 pazienti) e paclitaxel in monoterapia (6 pazienti).
I risultati principali dello studio sono:

  • Durata media (in settimane) del trattamento con epoetine: 77 (27%) pazienti avevano ricevuto il trattamento con epoetine per 4 settimane ed il 42% era trattato per oltre 4 settimane. La durata media del trattamento era di circa 4,2 e 4,6 settimane con biosimilare dell’epoetina alfa, 40.000 UI e 30.000 UI una volta a settimana, rispettivamente; 4,7 settimane con darbepoetina alfa 500 μg ogni 3 settimane; 4,9 settimane con darbepoetina alfa 150 μg una volta a settimana.
  • Valore medio di Hb (g/dL) all’inizio del trattamento con epoetine: circa 54 pazienti (19%) registravano un valore di Hb<8,5 g/dL e 119 pazienti (42%) riportavano un valore di Hb<9 g/dL all’inizio dello studio; il valore medio di Hb registrato prima dell’inizio del trattamento era pari a 9,3 g/dL.
  • Valore medio di Hb (g/dL) alla fine del trattamento con epoetine: 10,8 g/dL.
  • Non si evidenziavano differenze significative tra i diversi gruppi di trattamento in termini di livelli di Hb registrati all’inizio ed alla fine del trattamento con epoetine o nei livelli massimi registrati di Hb.
  • Il numero di pazienti che richiedevano una trasfusione era basso (38 pazienti, 13,4%) e simile tra i diversi gruppi di trattamento. Ad esempio, 13 pazienti (11,1%) trattati con il biosimilare dell’epoetina 40.000 UI una volta a settimana ed 11 pazienti (11,2%) trattati con darbepoetina alfa 500 μg ogni tre settimane avevano ricevuto almeno una trasfusione.
  • Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al farmaco in nessun gruppo trattato con epoetine.

Nel centro tedesco sono stati arruolati 145 pazienti (darbepoetina alfa: N=50; biosimilare dell’epoetina alfa: N=95). In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era affetta da cancro al seno (85% dei pazienti trattati con biosimilare dell’epoetina alfa e 82% dei trattati con darbepoetina alfa). Più della metà dei pazienti in ogni gruppo era trattata con uno dei seguenti regimi chemioterapici: docetaxel/adriamicina/coiclofosfamide o 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide±docetaxel. Tutti i pazienti avevano ricevuto concomitanti somministrazioni endovenose di ferro oltre alla terapia con ESA. I risultati principali dello studio sono stati:

  • Durata media (in settimane) del trattamento con epoetine: circa 4,7 settimane nel gruppo in trattamento con il biosimilare dell’epoetina alfa e 4,3 settimane in quello con darbepoetina alfa.
  • Valore medio di Hb (g/dL) all’inizio del trattamento con epoetine: 9,8 g/dL nel gruppo in trattamento con biosimilare dell’epoetina alfa e 9,9 g/dL nel gruppo in trattamento con darbepoetina alfa.
  • Valore medio di Hb (g/dL) alla fine del trattamento con epoetine: 11,9 g/dL sia nel gruppo in trattamento con biosimilare dell’epoetina alfa che nel gruppo in trattamento con darbepoetina alfa.
  • Non si evidenziavano differenze significative nei livelli di Hb registrati all’inizio ed alla fine del trattamento nei due gruppi in trattamento. Per entrambi i gruppi trattati, occorrevano 2 o 4 settimane per aumentare i livelli di Hb di 1 o 2 g/dL, rispettivamente. Durante il periodo in studio, 4 pazienti (4,2%) trattati con il biosimilare dell’epoetina alfa e 4 pazienti (8%) in trattamento con darbepoetina alfa richiedevano una trasfusione.
  • In generale, non si osservavano decessi, eventi tromboembolici o altre reazioni avverse gravi tra tutti gli utilizzatori di epoetine.

Complessivamente, dai dati combinati dei due centri, l’aumento medio di Hb con il biosimilare dell’epoetina alfa era pari a 1,9±1,5 g/dL e con darbepoetina alfa a 1,8±1,0 g/dL. Le trasfusioni di sangue erano richieste da 18 pazienti (8,0%) in trattamento con biosimilare dell’epoetina alfa e 28 pazienti (14,3%) in trattamento con darbepoetina alfa (p = 0,039). 

Studio n. 2. Sono stati arruolati nello studio 92 pazienti affetti da sindrome mielodisplastica (45 uomini, 48,9%; 47 donne, 51,1%). Metà dei pazienti era stata assegnata al gruppo in trattamento con l’originator dell’epoetina alfa e l’altra metà al gruppo in trattamento con il biosimilare.
Relativamente all’effectiveness delle epoetine, i risultati principali dello studio sono stati:

  • Numero di pazienti rispondenti al trattamento, numero di trasfusioni richieste e perdita di responsività: nel gruppo in trattamento con l’originator, 23 (50%) pazienti rispondevano al trattamento, 5 richiedevano il supporto di una trasfusione, 2 perdevano la responsività al trattamento. Nel gruppo in trattamento con biosimilare, 20 (43%) pazienti rispondevano al trattamento, 7 richiedevano il supporto di una trasfusione e 3 erano i pazienti con perdita di responsività.
  • Valore mediano di Hb all’inizio del trattamento con ESA: circa 8,5 g/dL nel gruppo in trattamento con il prodotto di riferimento e 9,2 g/dL nel gruppo in trattamento con il biosimilare dell’epoetina alfa.
  • Entità e tempo necessario per l’incremento dei valori di Hb: nel gruppo in trattamento con l’originator, il livello di Hb aumentava di 1 g/dL dopo circa 5 settimane (range: 4-9 settimane); il target di Hb >12 g/dL era raggiunto dopo circa 12 settimane (range: 4-18 settimane), richiedendo una riduzione del dosaggio del farmaco, e la dose di mantenimento era somministrata ogni 2 settimane circa (range: 2-4 settimane). Nel gruppo in trattamento con il biosimilare, il livello di Hb aumentava di 1 g/dL dopo circa 4 settimane (range: 3-8 settimane); il target di Hb >12 g/dL era raggiunto dopo circa 10,5 settimane (range: 3-16 settimane), richiedendo una riduzione del dosaggio del farmaco, e la dose di mantenimento era somministrata ogni 3 settimane (range: 2-5 settimane).

I risultati principali relativi alla sicurezza delle epoetine (mediana del follow-up di 22 mesi) sono stati:

  • Necessità di trasfusioni in pazienti con anemia sintomatica: 4 pazienti avevano ricevuto trasfusioni per trattare l’anemia sintomatica (2 pazienti con BPCO ed un valore di Hb pari a 11 g/dL, nel gruppo in trattamento con l’originator; 2 pazienti con insufficienza cardiaca cronica e valori di Hb pari a 11 e 11,5 g/dL, nel gruppo in trattamento con il biosimilare).
  • Eventi avversi: nel gruppo in trattamento con l’originator, un paziente accusava emicrania e 2 un aumento della pressione sanguigna; tra i trattati con biosimilare, 2 pazienti accusavano emicrania e 2 pazienti un aumento della pressione sanguigna.
  • Decessi: nel gruppo trattato con l’originator, 2 pazienti erano deceduti a causa della progressione della patologia ed uno per infarto al miocardio; nel gruppo di pazienti trattati con biosimilare, 2 pazienti erano deceduti a seguito della progressione della patologia, 1 per sepsi causata dal diabete mellito non insulino-dipedente ed 1 per emorragia.

L’analisi dei costi evidenziava un minor costo complessivo del trattamento con biosimilare (1.354 euro/mese), rispetto all’originator (1.536 euro/mese).

Conclusioni
I risultati ottenuti da entrambi gli studi hanno confermato l’effectiveness e la sicurezza del biosimilare dell’epoetina alfa nella reale pratica clinica. In particolare, non sono state osservate differenze significative nella responsività a biosimilare dell’epoetina alfa vs. darbepoetina alfa o prodotto di riferimento dell’epetina alfa nell’anemia associata a chemioterapici in pazienti oncologici e nella sindrome mielodisplastica.
Non sono stati riportati eventi avversi gravi e comunque tutti gli eventi avversi riportati non mostravano differenti frequenze nei gruppi trattai con biosimilare dell’epoetina alfa od altre epoetine.
L’analisi dei costi condotta nello studio n. 2 ha evidenziato un minor costo complessivo nel gruppo che riceveva il biosimilare, rispetto all’originator, ma tali risultati dovrebbero essere confermati utilizzando misure di costo-efficacia più robuste, come la quality-adjusted life years.

Al fine di approfondire alcuni aspetti interessanti di questi studi, abbiamo rivolto alcune domande di approfondimento al Prof. Pier Luigi Canonico dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro", farmacologo tra i massimi esperti sui biosimilari.

  • Che cosa aggiungono gli studi sopra riportati alle evidenze già note sui biosimilari?

Per quanto mi riguarda, la procedura EMA di approvazione attraverso il comparability exercise è garanzia importante della efficacia e sicurezza dei biosimilari. E’ evidente d’altra parte come studi osservazionali post-marketing di effectiveness e safety diano ulteriori garanzie nello specifico dell’eritropoietina alfa, ma confermino ulteriormente la validità dell’approccio procedurale.

  • Potrebbe essere utile aumentare il numero e migliorare la qualità degli studi osservazionali che valutano il profilo beneficio rischio di biosimilari e corrispondenti prodotti di riferimento nella reale pratica clinica al fine di fornire ulteriori garanzie ai medici prescrittori sul valore dei farmaci biosimilari?

Aumentare il numero e migliorare la qualità degli studi osservazionali è sempre utile, indipendentemente dal fatto che si tratti di biosimilari, di altri biotecnologici o di small molecule. I medici prescrittori sono garantiti dall’EMA dalle sue attività procedurali, sia nel caso dei biosimilari che di qualsiasi altro farmaco. Se ulteriori studi osservazionali possano influire psicologicamente sull’attività dei medici prescrittori ben vengano!

  • Riguardo i farmaci biosimilari dell’epoetina alfa e le epoetine in generale ci sono aspetti clinici che necessitino urgentemente ulteriori valutazioni post-marketing?

Per quel che mi riguarda ritengo che, ad oggi, i dati derivanti dagli studi eseguiti, a scopo registrativo e di tipo osservazionale post-marketing, nonché l’ampia utilizzazione europea di tali farmaci, sono assolutamente sufficienti. Ciò non toglie che la guardia non debba essere mai abbassata (come per tutti i farmaci!) e le farmacovigilanza sempre attuata in ottemperanza alle normative europee vigenti.