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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Prescrizione di antibiotici sistemici a pazienti pediatrici in 5 Paesi Europei: uno studio di popolazione
J. Holstiege, T. Schink, M. Molokhia et al.
J BMC Pediatrics 2014, 14:174


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Dicembre 2014
Prescrizione di antibiotici sistemici a pazienti pediatrici in 5 Paesi Europei: uno studio di popolazione
(Jakob Holstiege, Tania Schink, Mariam Molokhia, Giampiero Mazzaglia, Francesco Innocenti, Alessandro Oteri, Irene Bezemer, Elisabetta Poluzzi, Aurora Puccini, Sinna Pilgaard Ulrichsen, Miriam C Sturkenboom, Gianluca Trifirò, Edeltraut Garbe.
Systemic antibiotic prescribing to pediatric outpatients in 5 European countries: a population-based cohort study. BMC Pediatrics 2014, 14:174)

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta 
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stato selezionato uno studio di coorte di recente pubblicazione in cui si mette a confronto la prescrizione in mabito extraospedaliero di antibiotici sistemici in bambini ed adolescenti in 5 Paesi europei sulla base di un protocollo standardizzato per l'estrazione e l’analisi dei dati dai vari database. Particolare attenzione è stata prestata alle differenze nell’uso specifico di deverse classi di antibiotici in diverse fasce d’età in tutti i paesi. Tale studio confermail valore delle banche dati sanitarie per eseguire un rapidobenchmarking dell’utilizzo di farmaci di ampio utilizzo in pratica clinica tra diffeenti Paesial fine di identificare eventuali aspetti di inappropriatezza prescrittiva.
Si riporta di seguitouna sintesi di tale articolo seguita da alcune domande cui ha risposto gentilmente il Principal Investigator dello studio, prof.ssa Edeltraut Garbe, delLeibniz Institute for Prevention Research and Epidemiology – BIPS di Brema (Germania).

Introduzione
Gli antibiotici sono tra i farmaci più prescritti in Europa. La resistenza aicomuni antibiotici è cresciuta nella maggior parte dei batteri patogeni ed è ampiamente riconosciuta come una crescente minaccia per la salute pubblica globale. L’eccessiva esposizione della popolazione agli antibiotici è riconosciuta come causa importante per la selezionedi ceppi batterici resistenti. A causa di unelevato burden di infezioni respiratorie nella popolazione pediatrica,la prescrizione di antibiotici è particolarmente frequente in bambini ed adolescenti. Tuttavia, gran parte delle più frequentipatologie respiratoriepediatriche, come raffreddore comune, faringite acuta,otite media acuta, sinusite, e bronchite acuta sono prevalentemente causate da virus, non traendo pertanto alcunbeneficio dalla terapia antibiotica. Alcuni studi pubblicati nel corso degli ultimi dieci anni hanno valutato l'uso di antibiotici nella popolazione pediatrica di singoli Paesi Europei, altri hanno confrontato l'uso di antibiotici in ambito pediatricoinun massimo di trePaesi. La possibilità di confrontare l’uso di antibiotici tra i vari Paesi, sulla base dei suddetti studi, è però estremamente limitata a causa di differenze relative a parametri di utilizzo del farmaco misurati, criteri di inclusione delle popolazioni in studio,categorizzazionidelle fasce di età e classificazioni disottogruppi di antibiotici. Inoltre, finora non è stato confrontato,tra i vari Paesi, l’usodi specifici sottogruppi di antibioticidistinto per fasce di etàpediatriche.
Lo scopo di questo studio, che è stato condotto nell’ambito del progetto Europeo ARITMO, è stato quello di confrontare il pattern prescrittivoextraospedalieradi antibiotici sistemici nei bambinied adolescenti in Danimarca, Italia, Germania, Olanda e Regno Unito negli anni 2005-2008, sulla base di un protocollo standardizzatoper l'estrazione e l’analisi di dati di differenti banche dati.
Metodi
Sono stati inclusi nell’analisi i dati diuna banca dati di medicina generaledel Regno Unito (THIN), un record-linkagedatabase dell’Olanda (PHARMO) ed altre tre banche dati amministrative:Aarhus UniversityDatabase Hospital, inDanimarca;German PharmacoepidemiologicalResearch Database (GePaRD) in Germania, e banca dati regionaledell’EmiliaRomagna. Questi database coprono una popolazione totale di circa 23 milioni dipersone.
Utilizzando questa fonte dati è stato condotto uno studio di coorte dinamico tra il primo Gennaio 2005 ed il 31Dicembre2008 (il periodo di inizio di studio per l’Emilia Romagna è stato il primo Gennaio 2007, sulla base della disponibilità dei dati, al momento dello studio). Sono stati inclusi nello studio tutti i bambini ed adolescenti (< 18 anni di età). La data di ingresso nella coorte è stata definita dal 1 Gennaio 2005 odalla prima data di arruolamento del soggetto nella banca dati, se successiva. La data di uscita dalla coorte è stata definita dalla data di deregistrazione del soggetto dalla banca dati, 18° compleanno, data di decesso, o fine dello studio, a seconda di quale di queste si sia verificata prima. I bambini/adolescentisono stati distinti in 4 fasce di età (≤4, 5-9, 10-14 e 15-18 anni). Questo tipo di classificazione è stato scelto per permettere il confronto con i dati di studi pregressi. L’uso di antibiotici per via sistemica è stato misurato come tasso di prescrizioni annuali (numero di prescrizioni per 1000 anni-persona). Come unità di analisi è stato scelto il numero di prescrizionipiuttosto che di DosiDefiniteDie (DDD), poichè la dose di antibiotico somministrata in ambito pediatrico cambia notevolmente in funzione di età e peso corporeo del paziente. Sono stati poi analizzati i trend stagionali di utilizzo di antibiotici considerando il tasso di prescrizioni mensiliper 1000 anni-persona.In tutte le analisi,l’uso di antibiotici sistemici è stato anche suddiviso nei seguenti gruppi: tetracicline, penicilline ad ampio spettro, penicilline a spettro ristretto, cefalosporine di seconda eterza generazione, sulfamidici/trimetoprim, macrolidi, derivati nitrofuranici ed altro.

Risultati
La popolazione annua media totale comprendeva 334.991bambini/adolescentidalla Danimarca, 773.492 bambini dall’Emilia Romagna, 1.340.163 bambini dalla Germania, 622.450 bambini dall’Olanda e 798.253 bambini dal Regno Unito.
Il maggior tasso di prescrizioni, nel 2008, è stato riportato in Emilia Romagna con 957 prescrizioni per 1000 anni-persona, seguita dalla Germania (561 prescrizioni), Regno Unito (555 prescrizioni), Danimarca (481 prescrizioni) ed Olanda (294 prescrizioni). Tale trend è in linea con quanto osservato negli altri anni di studio. In tutti i 5 Paesi e durante tutti gli anni di osservazione, la frequenza di prescrizioni maggiore riguardava la fascia di età ≤4 anni, mentre la frequenza minore riguardava la fascia di età 10-14 anni.
La minore frequenza mensile delle prescrizioni si è verificata nei mesi di Luglio ed Agosto ed è aumentata in modo costante, fino a raggiungere il picco tra Dicembre e Marzo dell’anno successivo in tutto il periodo di osservazione ed in tutti i Paesi. L’aumento stagionale nei mesi invernali era più frequente in Italia ed in Germania.
In tutti i Paesi, tranne in Danimarca, gli antibiotici sistemici più prescritti erano rappresentati dalle penicilline ad ampio spettro (23,8% in Germania ed addirittura 57,4% in Italia). I pazienti ai quali venivano maggiormente prescritti questi antibiotici erano rappresentati dai bambini di età ≤4 anni. Le penicilline a spettro ristretto erano maggiormente usate in Danimarca (51,7%), con una ampia variabilità negli altri Paesi (da 0,1% in Italia a 23,5% nel Regno Unito).
L’uso dei macrolidi aumentava al crescere dell’età in tutti i Paesi, raggiungendo il 20,7% dell’uso totale di antibiotici in Italia.
L’amoxicillina e la claritromicina erano gli antibiotici più prescritti in tutti i Paesi. Tuttavia, amoxicillina più inibitore delle beta-lattamasi era l’antibiotico più prescritto in Italia.
Limiti e punti di forza dello studio
Questo studio, rispetto a quelli precedenti, permette un accurato confronto in merito all’uso di antibiotici in pazienti pediatrici in cinque Paesi Europei, sulla base di un protocollo condiviso tra tutte le banche dati coinvolte. La tracciabilità degli antibiotici in tutte le banche dati è estremamente elevata; pertanto, le differenze osservate nell’uso di antibiotici tra i vari Paesi riflettono esclusivamente le differenze nel comportamento prescrittivo dei medici prescrittori.
Questo studio non è esente da limiti da prendere in considerazione. Prima di tutto, per quanto riguarda l’Italia erano disponibli solo i dati dell’Emilia Romagna per gli anni 2007-2008, limitando pertanto la generalizzabilità dei risultati a tutta la realtà Italiana che è risaputo essere molto eterogenea in termini di comportamento prescrittivo. Tuttavia, i dati sull’uso di antibiotici in Emilia Romagna emergenti dallo studio sono in linea con quanto atteso sulla base di precedenti analisi provenientida altre aree geografiche Italiane.
Infine, le 5 banche dati forniscono informazioni sulla prescrizione di antibiotici a pazienti pediatrici in ambito extraospedaliero, ma non a livello intraospedaliero.

Conclusioni
Il confronto del consumo di antibiotici in età pediatrica tra diversi Paesi europei ha mostrato una grande variabilità nel pattern prescrittivo. La grande variabilitànell’suo delle differenti classi di antibiotici, in totale e nelle specifiche fasce di età, suggerisce un possibile uso inappropriato di antibiotici. La frequenza delle prescrizioni notevolmente superiore durante i mesi invernali, in particolare in Italia, rispetto agli altri Paesi, e specialmente in confronto all’Olanda, suggerisce un possibile frequente utilizzo di antibiotici in Italia per il trattamento di infezioni respiratorie virali. Questo studio ha dimostrato il valore di utilizzare un protocollo condiviso per la conduzione di multi-database studiesche permettano un rapido confronto del pattern prescrittivo di farmaci di notevole interesse clinico in differenti Paesi Europei. I risultati di tale studio forniscono utili informazioni agli operatori sanitari ed alle istituzioni sanitarieper la pianificazione di mirati interventi di politica sanitaria finalizzati a razionalizzare la prescrizione di antibiotici in ambito pediatrico.

Al fine di approfondire alcuni aspetti interessanti di tale studio, abbiamo rivolto alcune domande al Principal Investigator dello studio, prof.ssa Edeltraut Garbe del Leibniz Institute for Prevention Research and Epidemiology – BIPS di Brema (Germania).

1) Quali sono i principali risultati dello studio e quali implicazioni cliniche possono avere?
Lo studio valuta la prescrizione di antibiotici nei bambini ed adolescenti in 5 Paesi europei, quali Regno Unito, Germania, Danimarca, Italia ed Olanda. Il tasso di prescrizione di antibiotici osservato in Italia è stato di 957 prescrizioni per 1000 anni-persona, un valore che è 3 volte più elevato rispetto a quanto riportato in Olanda (294 prescrizioni per 1000 anni-persona). In Germania, il Paese con il secondo tasso di prescrizioni più alto, la prescrizione di antibiotici è risultata essere pari a 561 prescrizioni per 1000 anni-persona, circa il doppio rispetto all’Olanda.
Il numero di prescrizioni mostrava una forte fluttuazione stagionale sia in Italia che in Germania, conla frequenza maggiore nei mesi invernali. Questo non era il caso dell’Olanda, indicando che l’aumento delle prescrizioni nei mesi invernali in questi Paesi può essere attribuibile a patologie respiratorie viraliautolimitanti. La maggior parte delle infezioni, che si verifica principalmente nei mesi invernali, infatti, è dovuta a patologie virali come sintomi influenzali, infezioni del tratto respiratorio superiore, otite media, etc. Il trattamento con antibiotici delle infezioni virali è inappropriato e contribuisce ad aumentare il fenomeno delle resistenze batteriche agli antibiotici.

2) Qual è il vantaggio principale della metodologia che è stata utilizzata in questo studio?
Studi precedenti hanno focalizzato l’attenzione sulla prescrizione di antibiotici in diversi Paesi Europei, anche se il confronto tra questi studi era limitato da differenze nelle misure di farmaco-utilizzazione, criteri di inclusione delle popolazioni in studio, categorizzazione delle classi di età e classificazione di sottogruppi di antibiotici nei vari studi. Questi studi erano, quindi, inconclusivi e non potevano stabilire se le differenze osservate fossero da attribuire alla diversa metodologia o areali differenze nel comportamento prescrittivo dei medici. Il principale vantaggio di questo studio è rappresentato dal fatto che le popolazioni in studio erano confrontabili grazie all’utilizzo condiviso in tutti i Paesi di criteri di inclusione ed esclusione e parametri per la misurazione dell’utilizzo dei farmaci.

3) Quali sono le aree di ricerca futura in merito all’uso di antibiotici nei bambini?
Studi futuri dovrebbero valutare meglio quale sia la causa che determina un così elevato consumo di antibiotici nei Paesi in cui gli antibiotici sono maggiormente prescritti, ad esempio la pressione da parte dei genitori sui medici per ricevere una prescrizione di antibiotico per il loro figlio o l’attitudine alla prescrizione di antibiotici da parte dei medici stessi. La prescrizione di antibiotici dovrebbe essere analizzata in maniera più approfonditaanche in funzione dell’indicazione d’uso. La conoscenza di questi fattori sarà essenziale per mettere a punto misure preventive di intervento più efficaci. In particolare, dovrebbe essere meglio valutato se l’appropriatezza prescrittiva di antibiotici può migliorare grazie all’impiego di sistemi di supporto computerizzati alle decisioni cliniche.