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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes
De Berardis G, Lucisano G, D’Ettorre A, Pellegrini F, Lepore V, Tognoni G, Nicolucci A.
JAMA, June 6, 2012 – Vol.307, No.21


Archivio studi osservazionali



Studio Osservazionale del Mese - Dicembre 2012

A cura dei Dott. Gianluca Trifirò e Marco Muscianisi
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes
De Berardis G, Lucisano G, D’Ettorre A, Pellegrini F, Lepore V, Tognoni G, Nicolucci A.
JAMA, June 6, 2012 – Vol.307, No.21

Per questo numero della rubrica è stato selezionato uno studio osservazionale di recente pubblicazione che ha utilizzato come fonte dei dati le banche dati amministrative della Regione Puglia. Tale studio testimonia ancora una volta il potenziale ruolo dell’uso secondario dei flussi amministrativi per le valutazioni post-marketing sulla sicurezza dei farmaci, anche di quelli  in commercio da lungo tempo, quali l’aspirina. Di seguito, riportiamo una breve sintesi dello studio, seguita da alcune domande di approfondimento che sono state rivolte agli autori dello studio stesso.

Introduzione

La terapia con basse dosi di aspirina è raccomandata come misura di prevenzione secondaria nei soggetti che presentano un rischio cardiovascolare moderato-elevato. In particolare, l’American Diabetes Association raccomanda l’uso di aspirina a basse dosi (75-162 mg/die) in pazienti diabetici adulti senza alcun evento cardiovascolare pregresso, ma che abbiano un rischio cardiovascolare a 10 anni maggiore del 10% e che non siano ad elevato rischio di sanguinamento. Tuttavia, una meta-analisi di trial clinici ha dimostrato che il beneficio dell’aspirina in prevenzione primaria è modesto, e che pertanto i rischi legati all’uso del farmaco potrebbero superarne i benefici.

È ben noto che l’uso di aspirina sia associato ad un aumento del rischio di emorragie gastrointestinali e cerebrali. Tuttavia, studi randomizzati controllati hanno dimostrato che tale rischio in termini assoluti è relativamente basso. Studi osservazionali riportano un’incidenza di circa 1-2 episodi di sanguinamento maggiore ogni 1.000 pazienti trattati per anno con basse dosi di aspirina. Il rischio di sanguinamento aumenta significativamente nei soggetti con più di 70 anni. Una meta-analisi condotta dall’Antithrombotic Trialists Collaboration suggerisce che il diabete di per sé aumenta il rischio di emorragia non-cerebrale. Pertanto, il rapporto beneficio-rischio dell’uso di aspirina a basse dosi in pazienti con diabete mellito rimane ancora da chiarire.

In questo studio, tramite l’uso di banche dati amministrative, è stato analizzato il tasso di sanguinamento attribuibile all’uso di aspirina e come questo sia influenzato dalla presenza del diabete.

Gli obiettivi specifici di questo studio sono stati:

  • stimare l’incidenza di sanguinamento maggiore in soggetti con diabete e non;
  • comprendere come tali rischi possano variare in presenza dell’uso di aspirina.

Metodi

Contesto

È stato condotto uno studio di corte su popolazione, tramite record-linkage di banche dati amministrative di anagrafica, dimissione ospedaliera e dispensazioni di farmaci che riguardavano una popolazione di 4,1 milioni di abitanti in 12 Aziende Sanitarie Locali della Regione Puglia. L’aspirina per la prevenzione di eventi cardiovascolari è disponibile solo su prescrizione medica per tutti coloro che presentano un elevato rischio ed è rimborsata dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) in Italia. Le banche dati delle dispensazioni forniscono informazioni su tutti i farmaci rimborsati dal SSN, mentre le schede di dimissione ospedaliera contengono informazioni su tutti i ricoveri negli ospedali pubblici e privati ed, in particolare, su diagnosi primaria e secondaria (fino a 5) di dimissione ospedaliera, e su procedure eseguite durante il ricovero in ospedale.

Disegno dello studio

Nella suddetta banca dati di dispensazione sono stati identificati tutti i nuovi utilizzatori di aspirina a basse dosi (≤300 mg) durante il periodo compreso tra il primo Gennaio 2003 ed il 31 Dicembre 2008. La data della prima prescrizione di aspirina è stata considerata come data indice del paziente in studio. Alla data indice i pazienti sono stati inclusi nello studio se avevano almeno 30 anni e nessuna prescrizione di aspirina nell’anno precedente. Sono stati definiti utilizzatori correnti di aspirina a basse dosi tutti coloro che abbiano ricevuto l’ultima prescrizione di tale farmaco nei 75 giorni prima del ricovero per un evento di sanguinamento maggiore o prima della fine del follow-up. Tutti coloro che non hanno avuto prescrizioni di aspirina durante il periodo di studio sono stati considerati controlli e ad essi è stata assegnata una data indice corrispondente allo stesso anno della data indice dei casi. Sono stati esclusi dall’analisi tutti gli utilizzatori pregressi di aspirina, cioè coloro che hanno ricevuto la prescrizione all’inizio del follow-up, ma hanno avuto l’ultima prescrizione oltre 75 giorni prima dell’evento. Tutti i pazienti sono stati seguiti dalla data indice fino a: a) primo ricovero per emorragia gastrointestinale o cerebrale; b) data di decesso; c) fine del periodo di studio. Nel presente studio sono stati considerati come pazienti diabetici tutti coloro che hanno ricevuto farmaci antidiabetici nell’anno precedente la data indice ed anche i pazienti che hanno iniziato la terapia durante il periodo di follow-up.

Risultati

Sono stati inclusi nello studio 186.425 utilizzatori di aspirina (4,6% della popolazione totale), con età compresa tra 30 e 95 anni. E’ stato accumulato un totale di 1,6 milioni di anni-persona di follow-up con una mediana di 5,7 anni; l’età media è stata di 69 anni, il 53% dei casi era di sesso femminile, il 57% era affetto da ipertensione, il 15% è stato trattato con farmaci ipoglicemizzanti, il 2% ha avuto almeno un ricovero per eventi cardiovascolari, mentre lo 0,9% per complicanze gastrointestinali.

Durante gli anni di follow-up sono stati registrati complessivamente 6.907 primi episodi di ricovero a causa di sanguinamento maggiore; di questi, 4.487 erano emorragie gastrointestinali e 2.464 cerebrali (in alcuni casi, entrambi gli eventi erano registrati nella stessa data come causa di ospedalizzazione). Di seguito i risultati principali dello studio:

  • Nella popolazione generale il rischio di sanguinamento è risultato significativamente aumentato in diverse categorie di pazienti, tra i quali i maschi [Incidence Rate (IR): 4,50 per 1.000 anni-persona (AP); IC 95%: 4,30-4,70], soggetti con diabete (IR: 5,35 per 1.000 AP; IC 95%: 4,97-5,76), ipertensione (IR: 4,23 per 1.000 AP; IC 95%: 4,06-4,40), precedente ricovero per problemi cardiovascolari (IR: 5,91 per 1.000 AP; IC 95%: 4,78-7,31) oppure gastrointestinali (IR: 12,0 per 1.000 AP; IC 95%: 10,03-14,44), in trattamento con altri farmaci antiaggreganti (IR: 5,03 per 1.000 AP; IC 95%: 4,55-5,56), con anticoagulanti (IR: 5,59 per 1.000 AP; IC 95%: 5,10-6,12).
  • Il tasso di incidenza complessivo di tutti gli eventi emorragici è stato di 5,58 (IC 95%: 5,39-5,77) per 1.000 AP per gli utilizzatori di aspirina, mentre è risultato uguale a 3,60 (IC 95%: 3,48-3,72) per 1.000 AP per i non utilizzatori di aspirina [Incidence Rate Ratio (IRR): 1,55; IC 95%: 1,48-1,63]. In particolare, l’uso di aspirina è stato associato ad un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (IRR: 1,55; IC 95%: 1,46-1,65) e cerebrale (IRR: 1,54; IC 95%: 1,43-1,67).
  • Tra gli utilizzatori di aspirina il rischio di sanguinamento è apparso particolarmente elevato nei soggetti con età inferiore a 50 anni (IR: 3,17 per 1.000 AP; IC 95%: 1,99-5,05), in quelli non affetti da ipertensione ed in quelli trattati con aspirina come analgesico. La presenza di diabete, oppure di un precedente ricovero per eventi cardiovascolari o problemi gastrointestinali, o di trattamento con inibitori di pompa protonica o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) non sono stati associati con un aumentato rischio emorragico.
  • Tra i soggetti che non assumevano aspirina, il tasso di incidenza di sanguinamento maggiore è stato di 3,32 (IC 95%: 3,20-3,45) per 1.000 AP in coloro che non avevano il diabete, mentre è stato di 5,35 (IC 95%: 4,97-5,76) per 1.000 AP nei diabetici (IRR: 1,61; IC 95%: 1,49-1,75). Tra gli utilizzatori di aspirina, il tasso di incidenza di sanguinamento maggiore è stato di 5,53 (IC 95%: 5,33-5,74) per 1.000 AP nei non diabetici e 5,83 (IC 95%: 5,36-6,33) per 1.000 AP nei diabetici (IRR: 1,05; IC 95%: 0,96-1,15). Risultati simili sono stati ottenuti in analisi specifiche per sanguinamenti gastrointestinali o cerebrali.

Limiti

Non è stato possibile analizzare alcune variabili che non sono normalmente registrate nelle banche dati amministrative come ad esempio lo stile di vita, l’obesità, il fumo, l’elevato consumo di alcol, oppure l’uso di FANS, inclusa l’aspirina, come farmaci da banco. Tuttavia, la misclassificazione dello stato di esposizione è improbabile perché l’uso di aspirina per la prevenzione cardiovascolare è rimborsata dal SSN.

Conclusioni

In linea con i dati esistenti, l’uso di aspirina è associato ad un aumento del 55% del rischio di sanguinamento maggiore. Tuttavia, la terapia con aspirina aumenta solo marginalmente il rischio di sanguinamento nei pazienti diabetici che potrebbero rappresentare una popolazione differente rispetto  a quella generale sia in termini di benefici attesi che di rischi associati alla terapia antiaggregante con aspirina a basse dosi.

In relazione ai risultati sopra descritti, abbiamo rivolto specifiche domande alla Dott.ssa Giorgia De Berardis ed al Prof. Antonio Nicolucci dell’Istituto Mario Negri Sud che sono stati i principali autori di questo studio.

Sulla base della vostra esperienza, quale è il valore delle banche dati amministrative nell’ambito degli studi post-marketing sulla sicurezza dei farmaci?

L'utilizzo di database amministrativi quale fonte conoscitiva delle risorse sanitarie in termini di consumo di farmaci, ricoveri ospedalieri, prestazioni specialistiche, è ormai diffuso. La loro pronta disponibilità, accessibilità e standardizzazione, insieme alla persistenza nel tempo e alla numerosità del campione, sono i punti di forza di tali archivi che permettono di produrre stime robuste. Infatti le sperimentazioni cliniche controllate, pur rappresentando il gold-standard per la valutazione di efficacia, mal si prestano alle valutazioni di safety, sia per la selezione e le dimensioni limitate della popolazione in studio, sia per la breve durata del periodo di osservazione. Pertanto, sempre più spesso si attinge a questo tipo di dati per rispondere in tempi brevi a quesiti sulla sicurezza di farmaci di recente immissione sul mercato e sulla loro efficacia attribuibile (effectiveness) su lungo periodo che emerga da un contesto «reale».

Quali sono i risultati principali dello studio e quali implicazioni cliniche possono avere?

Lo studio ha permesso di evidenziare che, nella reale pratica clinica, il rischio emorragico associato all’uso di aspirina è molto più elevato di quello emerso dai trial clinici (5 volte maggiore). Inoltre, lo studio ha dimostrato che il rischio di sanguinamento è più elevato nei pazienti con diabete indipendentemente dall’assunzione di aspirina ma, a differenza della popolazione generale, il trattamento con aspirina non si associa a rischi significativi. Ciò potrebbe rappresentare una evidenza indiretta del fatto che la soppressione della funzionalità piastrinica in questa popolazione è ridotta. I clinici pertanto dovrebbero valutare meglio e più attentamente a quali pazienti prescrivere l'aspirina, calcolandone il possibile rischio di sanguinamento e i benefici a lungo termine nella prevenzione di un evento cardiovascolare.

Quali sono le aree di ricerca futura in merito all’uso di aspirina a basse dosi in pazienti diabetici?

Diversi dati sperimentali suggeriscono che un accelerato turn-over piastrinico associato alla condizione diabetica possa essere responsabile della mancata soppressione delle funzionalità piastrinica da parte dell’aspirina.  A questo riguardo, mentre un aumento del dosaggio non sembra produrre effetti marcati sull’aggregabilità piastrinica, sono attualmente in corso studi clinici che esplorano la possibilità di migliorare l’efficacia antiaggregante dell’aspirina mediante la suddivisione della dose giornaliera di 100 mg in due somministrazioni giornaliere.