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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Role of Dose Potency in the Prediction of Risk of Myocardial Infarction Associated With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in the General Population
García Rodríguez LA, Tacconelli S, Patrignani P.
J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 11;52(20):1628-36.


Archivio studi osservazionali



Lo Studio Osservazionale del Mese - Dicembre 2010

A cura del Dott. Gianluca Trifirò e della Dott.ssa Carmen Ferrajolo

Role of Dose Potency in the Prediction of Risk of Myocardial Infarction Associated With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in the General Population

García Rodríguez LA, Tacconelli S, Patrignani P.
J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 11;52(20):1628-36.

Lo studio osservazionale descritto di seguito rappresenta un ottimo esempio di ricerca traslazionale che vede coinvolto un centro di ricerca Italiano. In tale studio sono state integrate evidenze farmacoepidemiologiche e biologiche, ottenute rispettivamente tramite analisi di una banca dati sanitaria ed analisi di laboratorio, al fine di esaminare con più accuratezza l’associazione tra infarto acuto del miocardio ed uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei.
In generale, l’integrazione dei dati provenienti da ricerca di base e clinica/epidemiologica possiede enormi potenzialità per quanto concerne la valutazione dei rischi e benefici legati alle terapie farmacologiche. I farmacologi hanno le competenze per esplorare queste potenzialità.

Introduzione

I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) si distinguono in FANS convenzionali e coxib in base alla loro selettività in vitro verso l’enzima COX, misurata tramite il rapporto tra le concentrazioni richieste per l’inibizione del 50% dell’attività enzimatica di COX-1 e COX-2. Studi in vitro hanno mostrato che la selettività per la COX-2 da parte dei FANS è una variabile continua che non permette una netta distinzione tra FANS tradizionali e coxib. Inoltre il grado di selettività dei FANS per l’inibizione della COX-2 varia in funzione della dose somministrata.

L’introduzione dei coxib ha spostato le attenzioni della comunità scientifica dal rischio di gravi complicanze gastrointestinali, tipicamente associato ai FANS convenzionali e motivo della diffusione dei coxib, al rischio cardiovascolare. Inizialmente, si riteneva che la cardiotossicità interessasse soltanto i coxib; tuttavia, alcuni trial clinici ed un numero sempre crescente di studi osservazionali ha successivamente mostrato che anche alcuni FANS convenzionali potrebbero essere associati ad un aumento del rischio cardiovascolare, come osservato per i coxib.

L’obiettivo del presente studio osservazionale è stato quello di valutare l’associazione tra dose, frequenza e durata di terapia con i vari FANS e rischio di infarto del miocardio acuto (IMA) non fatale nella popolazione generale tramite l’utilizzo dei dati della banca sanitaria del Regno Unito “THIN” (The Health Improvement Network).

Altro obiettivo di tale studio è stato quello di testare l’ipotesi che il grado di inibizione della COX-2 in vitro determinato dalla concentrazione plasmatica corrispondente alla dose terapeutica media dei FANS (un indicatore del rapporto potenza del farmaco/esposizione) sia un fattore predittivo del rischio relativo di IMA per ogni singolo FANS COX-2 selettivo.

Metodi

Setting

Come fonte dati è stata utilizzata la banca dati THIN che contiene informazioni cliniche relative a circa 4 milioni di pazienti nel Regno Unito. Gli anni di follow-up di questo studio sono stati 2000-2005. Sono stati inclusi tutti gli individui di età compresa tra 50 e 84 anni con almeno 2 anni di assistenza presso il medico di famiglia e con almeno una visita nei 3 anni precedenti all’ingresso nello studio. Sono stati esclusi i pazienti con cancro. Il follow-up dei pazienti terminava all’occorrenza del primo dei seguenti eventi: IMA, cancro, compimento dell’85esimo anno di età, decesso o fine del periodo di studio. La coorte finale comprendeva 716.395 individui con un follow-up medio di 4 anni.

Selezione di casi e controlli

Come casi sono stati selezionati tutti i pazienti con una diagnosi incidente di IMA non-fatale (mancato decesso nel corso del mese successivo alla diagnosi) che si verificava nel periodo di studio (N =8.852). La data indice è stata definita come data di diagnosi di IMA non-fatale. La validazione di un campione dei casi potenziali tramite questionario inviato ai medici di medicina generale ha confermato l’accuratezza dell’accertamento dei casi. Sono stati selezionati per randomizzazione 20.000 controlli tra tutti i pazienti presenti nel follow-up e matchati ai casi per sesso, età ed anno di calendario.

Esposizione ai FANS

In base al profilo temporale di esposizione, l’uso dei FANS è stato classificato nelle seguenti categorie mutualmente esclusive: uso corrente, quando la durata della più recente prescrizione copriva la data indice o terminava nei 7 giorni precedenti; uso recente, se la durata della prescrizione terminava tra 8 e 90 giorni prima; uso passato, tra 91 e 365 giorni prima. L’assenza di trattamento nell’anno precedente alla data indice è stata definita come non-uso. La categoria dell’uso corrente è stata ulteriormente distinta in: singolo, se è stato utilizzato un unico FANS nel mese precedente la data indice; multiplo, se il paziente ha utilizzato 2 o più FANS differenti nella settimana precedente; con switch, se il paziente aveva usato un solo FANS nella settimana precedente la data indice, ma un FANS differente tra 8 e 30 giorni prima. Nella categoria di utilizzatori correnti di un singolo FANS è stato ulteriormente valutato l’effetto del FANS in relazione alla durata della terapia ed alla dose.

Analisi in vitro dell’inibizione di COX

Usando campioni di sangue intero, è stato determinato in vitro l’effetto inibitorio verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitica per le concentrazioni terapeutiche dei vari FANS. Sono stati stabiliti specifici valori di cut-off (in mg) in base alla dose giornaliera medio/bassa ed alta dei FANS utilizzati nella popolazione registrata in THIN.
Il sangue venoso periferico è stato prelevato da 10 volontari sani (22-35 anni) che hanno espresso il loro consenso a partecipare nello studio.

Analisi statistica

Per la stima di rischio di IMA associato ai FANS è stato calcolato l’odds ratio (OR) insieme all’intervallo di confidenza al 95% (IC95%) tramite un’analisi di regressione logistica, utilizzando la categoria non-uso come comparatore. Sono stati costruiti modelli multivariati in cui sono stati inclusi tutti i potenziali fattori di confondimento.

Risultati

Di seguito si riportano i risultati principali:

  • Il tasso di incidenza di IMA nella popolazione tra 50 e 85 anni era di 4,1 per 1.000 anni-persona (AP) ed era ancora più alto tra i pazienti con storia pregressa di malattia coronarica (Incidence Rate: 13,9 per 1.000 AP).
  • Rispetto al non-uso, l’uso corrente di singolo FANS era associato ad un aumento del 35% del rischio di IMA (Rischio Relativo (RR): 1,35; IC95%: 1,23-1,48), mentre non è stata mostrata alcuna differenza tra uso passato e non-uso (1,02; 0,94-1,12).
  • Tra gli utilizzatori correnti, il rischio aumentava all’aumentare della durata del trattamento [RR: 1,13 (0,92-1,39) durante il primo mese di trattamento; RR: 1,53 (1,28-1,82) con un trattamento di oltre 3 anni], così come della dose [RR per dosi alte vs. dosi medio/basse: 1,28 (1,07-1,53)].
  • Per quanto riguarda le singole molecole, rispetto al non-uso, soltanto diclofenac (RR: 1,67; 1,44-1,94) e rofecoxib (RR: 1,46; 1,10-1,92) erano significativamente associati ad un aumento del rischio di IMA, sebbene le informazioni relative ad altri FANS erano insufficienti per fornire stime di rischio precise.
  • Le analisi in vitro hanno evidenziato che tutti i FANS, tranne naprossene e ibuprofene, a concentrazioni terapeutiche sono maggiormente selettivi per COX-2 che per COX-1. Una correlazione statisticamente significativa (coeff. di correlazione = 0,7458; p = 0,0027) è stata osservata tra il grado di inibizione della COX-2 in vitro determinato dalle concentrazioni terapeutiche medie circolanti di ogni FANS ed il rischio di IMA (il naprossene che ha un effetto di inibizione sulla COX-1 piastrinica compatibile con l’inibizione della funzione piastrinica non è stato incluso in questa analisi).
  • Rispetto al non-uso, il rischio relativo di IMA era pari a 1,18 (1,02-1,38)  per i FANS con grado di inibizione verso COX-2 < 90%, mentre era pari a 1,60 (1,41-1,80) per i FANS con un grado di inibizione verso COX-2 ≥ 95% (rofecoxib, indometacina, diclofenac e piroxicam).

Limiti

Un limite importante dello studio è legato alla tipologia della fonte dati utilizzata: i dati prescrittivi, infatti, non forniscono informazioni sull’uso dei farmaci da banco. La misclassificazione dell’esposizione sarebbe limitata solo all’ibuprofene, unico FANS da banco nel Regno Unito durante il periodo do studio. Tuttavia tale misclassificazione sarebbe non-differenziale tra casi e controlli e non avrebbe alcun effetto sui risultati. Le stesse considerazioni valgono anche per l’uso di aspirina a breve termine come analgesico che potrebbe non essere catturato in quanto dispensato anche come farmaco da banco nel Regno Unito; al contrario, l’aspirina in prevenzione cardiovascolare è dispensata dietro prescrizione medica e per tale motivo le informazioni sul suo utilizzo sono disponibili nella banca dati.

Conclusioni

Sulla base dei risultati dello studio, gli autori affermano che il grado di inibizione della COX-2 potrebbe giocare un ruolo determinante nell’insorgenza dell’infarto del miocardio acuto non-fatale correlato all’uso dei FANS che non presentano inibizione funzionale della COX-1 piastrinica. Inoltre, la valutazione della COX-2 nel campione di sangue intero può rappresentare un end-point surrogato come fattore predittivo del rischio cardiovascolare di questi farmaci.

Invece la distinzione dei FANS in inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 contribuisce in maniera limitata nel predire il rischio cardiovascolare associato ai FANS, dopo avere preso in considerazione la potenza della dose (esposizione) dello specifico FANS.

Come sempre, al fine di rendere la lettura di tale studio più completa sono state rivolte alcune domande ad uno degli autori principali, la prof.ssa Paola Patrignani dell’Università di Chieti, che ha gentilment fornito le sue risposte:

  1. Quali sono i principali risultati di questo studio?
    Abbiamo identificato un aumento del rischio di infarto associato all’uso di FANS (relative risk [RR]: 1.35; 95% confidence interval [CI]: 1.23 to 1.48). Il rischio aumentava con la durata del trattamento e con la dose. In modo interessante si è evidenziato che il rischio riguardava l’infarto non fatale. Questo studio ha permesso di studiare i singoli FANS  (sia tradizionale che selettivi per COX-2). Eccetto il naprossene e ibuprofene, tutti gli altri FANS studiati erano associati ad un aumento del rischio che però risultava statisticamente significativo solo per il rofecoxib, diclofenac e celecoxib. Studi di farmacologia hanno permesso di identificare i determinanti della risposta clinica. L’uso del saggio del sangue intero, per studiare l’effetto inibitorio sulla COX-1 piastrinica e sulla COX-2 monocitaria da parte della concentrazione massima circolante che si raggiunge dopo la somministrazione in vivo di dosi di FANS utilizzate nella popolazione, ci ha permesso di capire che: i) non tutti i FANS sono somministrati a dosi bioequivalenti (cioè non tutti inducono uno stesso grado d’inibizione di COX-2, un biomarker di efficacia analgesica/antiinfiammatoria); ii) i diversi FANS inibiscono in modo incompleto la COX-1 piastrinica eccetto il naprossene e quindi non sono associati ad un effetto anti-aggregante (eccetto il naprossene); iii) escludendo il naprossene, esisteva una relazione lineare tra il grado di inibizione della COX-2 monocitaria da parte dei FANS ed il rischio di infarto del miocardio; iv) esiste una relazione lineare tra il grado di inibizione della COX-2 monocitaria ex vivo e la inibizione di prostaciclina in vivo (attraverso la misurazione di un suo metabolita urinario, la PGI-M) suggerendo che quando si inibisce profondamente la COX-2 (oltre il 70-80%: un grado di inibizione che è necessario per ottenere efficacia terapeutica, cioè una risposta analgesica)  questo si traduce in un azzardo cardiovascolare perchè porta ad una profonda inibizione della COX-2 endoteliale e quindi della sintesi della prostaciclina (un mediatore vasoprotettivo). L’uso del naprossene non portava ad un aumento del rischio di infarto del miocardio perchè la profonda inibizione della COX-2 era associata con quella della COX-1 piastrinica (che quindi può mitigare il rischio cardiovascolare associato alla inibizione di COX-2). L’ibuprofene non era associato ad un aumento del rischio di infarto del miocardio perché esso è spesso somministrato a dosi basse (ma sufficienti ad inibire la  COX-2 di circa il 75%).

  2. Quali sono la forza ed i limiti principali di questo studio?
    L’importanza e novità del nostro studio risiede nell’aver associato i risultati di uno studio epidemiologico con la valutazione di biomarker di inibizione della COX-2 e COX-1 che ha permesso di dare una interpretazione meccanicistica  dei risultati clinici. I limiti dello studio sono quelli inerenti l’utilizzo di informazioni provenienti da una banca dati elettronica sanitaria (vedi paragrafo sui limiti descritto sopra). 

  3. Quali sono le aree di ricerca futura?
    I risultati di questo studio che mostrano una associazione tra l’uso dei FANS ed infarto del miocardio non fatale piuttosto che fatale aprono la strada ad ulteriori studi per comprendere il ruolo della COX-2 e COX-1 nella fisiopatologia dell’infarto del miocardio. Noi pensiamo che la fisiopatologia degli eventi cardiovascolare associati all’uso dei FANS sia diversa da quella dovuta ai tradizionali fattori di rischio. Un network di diversi gruppi di ricerca nazionali ed internazionali si sta costituendo per comprendere il meccanismo/i cellulari/molecolari/genetici dell’infarto del miocardio non fatale indotto dai FANS.

  4. Come giudica la possibile collaborazione tra ricerca di laboratorio e farmacoepidemiologica?
    Il nostro studio supporta la realizzazione di studi che combinino metodi di farmacoepidemiologia insieme all’uso di marcatori genetici e biochimici. Questo aprirà la strada ad una nuova era di farmacovigilanza che porterà ad avere informazioni rapide sulla tossicità dei farmaci ed a prendere delle decisioni appropriate su come ridurre tale azzardo.

 

Gianluca Trifirò (Università di Messina & Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Olanda)

Carmen Ferrajolo (Università di Napoli)