Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Antipsychotic Drug Exposure and Risk of Venous Thromboembolism:
A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies
Corrado Barbui , Valentino Conti, Andrea Cipriani
Drug Saf. 2014; 37:79-90


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Aprile 2014

Esposizione a farmaci antipsicotici e rischio di tromboembolismo venoso: una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali
(Corrado Barbui , Valentino Conti, Andrea Cipriani. Antipsychotic Drug Exposure and Risk of Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Drug Saf. 2014; 37:79-90)

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stata selezionata una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali di recente pubblicazione che ha valutato il rischio di tromboembolismo venoso ed embolia polmonare in associazione all’esposizione a farmaci antipsicotici. Tale metodologia si sta progressivamente diffondendo in ambito farmacoepidemiologico e rappresenta una valida alternativa per le valutazioni post-marketing della safety dei farmaci, seppur gravata dai limiti stessi degli studi osservazionali. Di seguito, riportiamo una breve sintesi dello studio, seguita da alcune domande di approfondimento e relative risposte del principal investigator dello studio.

Il tromboembolismo venoso (TEV) è una malattia grave che colpisce fino ad 1 su 1.000/2.000 adulti ogni anno e può essere complicato da embolia polmonare (EP) con elevata morbidità e mortalità. Noti fattori di rischio sono rappresentati da età avanzata, gravidanza, interventi chirurgici, tumori ed altri fattori ereditari o acquisiti. Il TEV e l’EP possono essere, inoltre, associati all’uso di farmaci. A tal riguardo, alcuni casi clinici e studi osservazionali pubblicati negli anni ‘50 e ‘60 hanno suggerito che i farmaci antipsicotici (AP) possano rappresentare anch’essi un fattore di rischio. Nel 1997, uno studio epidemiologico ha riportato che l'esposizione a clozapina, antipsicotico di seconda generazione, possa aumentare in modo significativo il rischio di mortalità da EP. Successivamente, altri studi epidemiologici di coorte e caso-controllo hanno esplorato l’associazione tra antipsicotici e TEV/EP, ma non è stato tuttora definito chiaramente quale sia la dimensione di tale rischio e se tutti gli antipsicotici di prima e seconda generazione possano causare tale reazione avversa. Nel 2011, una review di studi caso-controllo ha concluso che l'esposizione ad antipsicotici è associata ad un rischio più che raddoppiato di insorgenza di TEV. I risultati di tale studio sono stati però criticati nell’ambito della comunità scientifica in quanto in tale studio non erano stati considerati gli studi di coorte ed erano stati valutati solo i i rischi crudi e non aggiustati.
Nello studio descritto di seguito è stata eseguita una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali di coorte e caso-controllo.
Gli obiettivi specifici di questo studio sono stati:

  • valutare l’esistenza di un aumento del rischio di TEV ed EP in associazione all’uso di farmaci antipsicotici;
  • stimare separatamente il rischio associato a farmaci antipsicotici di prima (FGA) e seconda generazione (SGA), così come quello dei singoli antipsicotici.

Metodi
Criteri di inclusione ed esclusione
Sono stati inclusi tutti gli studi osservazionali di coorte e caso-controllo che hanno valutato TEV od EP come outcome in soggetti esposti a farmaci antipsicotici (ATC: N05A, escluso il litio) rispetto a soggetti non esposti o con pregressa esposizione ad antipsicotici. I partecipanti allo studio erano di entrambi i sessi e di ogni età, senza restrizioni in termini di indicazioni d’uso. Il processo di identificazione e selezione degli studi è stato riportato sulla base di quanto indicato nel “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)”. Inoltre, poiché gli studi inclusi erano osservazionali, sono state seguite le linee guida per la meta-analisi di studi osservazionali, “Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE)”.
Fonte dati
Gli studi più rilevanti sono stati identificati tramite ricerca su MEDLINE, PubMed, EMBASE, PsychINFO, CINAHL e Scopus fino al Marzo 2013 usando alcune parole chiave, quali: ‘farmaci antipsicotici', 'antipsicotici', 'tromboembolismo venoso', 'embolia polmonare', 'trombosi venosa profonda’. Per tutti gli studi, sono state estrapolate informazioni riguardanti il disegno dello studio, la fonte dati, le caratteristiche della popolazione, gli outcome in studio, i fattori di matching e di confondimento considerati.
L'outcome di questa meta-analisi è stata l’insorgenza di TEV od EP in soggetti esposti a farmaci antipsicotici. L’end-point primario dello studio è stato il rischio di TEV/EP, valutato come Odds Ratio (OR) con intervallo di confidenza al 95% (IC 95%), per esposizione ad antipsicotici, utilizzando non-esposizione od esposizione pregressa ad antipsicotici come comparatore. End-point secondari sono stati il rischio associato ad esposizione a FGA/SGA vs. non-esposizione, e l'esposizione a singoli antipsicotici vs. non-esposizione.
Per quanto concerne la meta-analisi l’eterogeneità statistica è stata valutata calcolando l’Indice di eterogeneità di Higgins (I2) che fornisce una stima della percentuale della variabilità dovuta all’eterogeneità dei risultati dei singoli studi piuttosto che al caso: I2=75% indica la presenza di un’elevata eterogeneità.
La stima dell’OR nella meta-analisi è stata ottenuta utilizzando un modello ad effetti casuali (random effect).
Analisi primaria e secondaria
Nell’analisi primaria sono stati inseriti tutti gli studi di TEV o EP che soddisfacevano i criteri di inclusione. Le analisi secondarie sono state effettuate per esaminare il rischio di TEV/EP, sulla base dei risultati di specifiche tipologie di studi, tra cui: a) studi che includevano soltanto pazienti anziani; b) studi con elevato livello di qualità (9 stelle sulla base del Newcastle Ottawa Scale); c) studi che includevano soltanto i casi incidenti di TEV ed escludevano i pazienti a rischio di TEV; d) studi che utilizzavano un disegno di coorte.
E’ stata inoltre condotta una meta-regressione per valutare l’associazione tra l’età dei pazienti trattati con antipsicotici ed il rischio di TEV.

Risultati
Caratteristiche degli studi
Tra 1.386 citazioni inizialmente identificate, dopo lettura degli abstract, sono stati considerati soltanto 30 studi per l’inclusione nella meta-analisi. Di questi, sono stati esclusi 13 studi per vari motivi (es. nessuna valutazione specifica dell’associazione tra antipsicotici e TEV, errata selezione del gruppo di controllo) e sono stati inclusi nell’analisi finale 17 studi di cui 11 caso-controllo e 6 di coorte. Quattordici studi utilizzavano come fonte dati database amministrativi, due usavano registri elettronici di autopsie ed uno usava dati provenienti da uno studio di coorte già effettuato, il Leiden Trombophilia Study. Tutti gli studi includevano popolazioni eterogenee di pazienti senza restrizioni in termini di indicazioni d’uso, con un particolare focus su soggetti anziani in tre studi.
Mentre la maggior parte degli studi ha utilizzato come misura di outcome i codici diagnostici di TEV e EP, in cinque studi sono stati utilizzati solo i codici diagnostici di EP.
Cinque studi hanno incluso solo i casi incidenti ed escluso i pazienti a rischio di TEV.
Antpsicotici e rischio di EP e TEV
Tre studi hanno fornito risultati soddisfacenti per l’analisi del rischio di embolia pomonare e undici studi per l'analisi del rischio di tromboembolismo venoso. E’ stata rilevata una significativa eterogeneità tra gli studi che esploravano entrambi gli outcome. Dai risultati della meta-analisi degli studi selezionati è emerso che:

  • L’esposizione ad antipsicotici non aumenta in modo significativo il rischio di embolia polmonare (OR: 4,90; IC 95%: 0,77-30,98, I2 = 92%); rimuovendo però uno dei tre studi, i due studi rimanenti hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio (OR: 11,09; IC 95%: 4,73-26,03, I2= 0);
  • L’esposizione ad antipsicotici aumenta significativamente il rischio di TEV (OR: 1,54; IC 95%: 1,28-1,86, I2= 84 %);
  • L'analisi di sensibilità che ha incluso studi che prendevano in considerazione solo pazienti anziani non ha mostrato alcuna associazione tra l’esposizione ad antipsicotici e rischio di TEV (OR: 1,07; IC 95%: 0,90–1,26, I2=58 %). Di contro, limitando l'analisi di rischio di TEV agli studi di alta qualità, od agli studi che includevano solo casi incidenti ed escludevano i pazienti a rischio di TEV, i risultati dell'analisi primaria non cambiavano (OR: 1,44; IC 95%: 1,18–1,76, I2= 87 %; OR: 1,44; IC 95%: 1,19–1,73; I2=83 %, rispettivamente), così come non cambiavano i risultati escludendo dall’analisi gli studi caso-controllo (OR: 1,34; IC 95%: 1,13–1,58; I2=87%);
  • La meta-regressione ha mostrato un effetto sul rischio di TEV associato ad antipsicotici maggiore tra gli adulti rispetto ai soggetti anziani;
  • Sulla base dell’analisi di cinque studi, l’esposizione a SGA è risultata associata ad un aumento del rischio di TEV (OR: 2,07; IC 95%:1,74-2,52, I2= 0%), così come l’esposizione a FGA, basato sull’analisi di sei studi (OR: 1,74, IC 95%:1,28-2,37, I2= 78%);
  • Solo pochi studi hanno fornito dati sui singoli farmaci, ed è stata osservata una sostanziale eterogeneità per la maggior parte delle analisi;
  • Sulla base della scala di valutazione “Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)”, la qualità complessiva degli studi è stata valutata molto bassa in generale e bassa, specificamente per la valutazione del rischio di TEV associato all’uso di SGA.

Limiti
Il rischio di TEV è associato a diversi fattori di rischio e probabilmente nessuno degli studi inclusi è stato in grado di aggiustare l’analisi statistica per la presenza di questi fattori. Pertanto, non si può escludere la possibilità che il piccolo incremento del rischio di TEV osservato in questa meta-analisi di studi osservazionali possa essere attribuito al confondimento residuo.
Inoltre, gli studi presi in considerazione hanno mostrato un’elevata eterogeneità in termini di disegno dello studio, definizione di esposizione ad antipsicotici, definizione di casi e controlli, e valutazione degli esiti. Anche le popolazioni dei pazienti inclusi nello studio (in relazione ad esempio alle indicazioni d’uso considerate) così come la scelta dei comparatori è risultata essere piuttosto eterogenea. In alcuni studi di coorte, come comparatore sono stati considerati pazienti che non erano mai stati trattati con antipsicotici, mentre in altri studi il comparatore era rappresentato da pazienti con pregressa esposizione ad antipsicotici e l’impiego di tali comparatori potrebbe avere avuto un impatto rilevante sulla stima complessiva del rischio in quanto non in grado di aggiustare adeguatamente le analisi statistiche per il confounding by indication,  cioè il fattore di confondimento legato alle indicazioni d’uso.

Conclusioni
In questo studio è stato dimostrato che l’esposizione ad antipsicotici può essere associata ad un incremento del 50% del rischio di sviluppare tromboembolismo venoso. Tale aumento del rischio sembra essere comparabile per FGA e SGA, mentre vi sono dati troppo limitati per valutare il rischio associato ai singoli antipsicotici. L’eterogeneità e la qualità complessiva degli studi così come la scelta di comparatori con differenti livelli basali di rischio sono però limiti che vanno tenuti in considerazione nell’interpretazione di tali risultati. Studi futuri che esplorerarnno tale associazione dovrebbero considerare attentamente la scelta di un appropriato gruppo di confronto, l’aggiustamento per i fattori di confondimento e la potenza statistica necessaria per le stime di rischio associate ai singoli antipsicotici.

Al fine di approfondire alcuni spunti di riflessione che emergono da tale studio, abbiamo rivolto alcune domande al Principal Investigator dello studio, Corrado Barbui, professore di psichiatria dell’Università di Verona.

a) Quali sono i principali vantaggi ed i limiti della metodologia adottata nello studio?
I vantaggi sono quelli di una revisione sistematica, e includono l’aver preso in considerazione tutte le evidenze osservazionali a disposizione, avere analizzato potenziali fonti di eterogeneità nei risultati degli studi inclusi (ossia: perché alcuni studi trovano una associazione ed altri non la evidenziano?) ed avere quindi fornito una sintesi delle evidenze utili per la pratica clinica e per la ricerca. I limiti della revisione sono molti, in quanto l’approccio metanalitico applicato a studi osservazionali costringe ad assunzioni che potrebbero non essere soddisfatte, tra cui una certa omogeneità nel disegno degli studi (che c’è solo in parte, considerata l’inclusione di studi caso-controllo, prospettici di coorte, post-mortem, epidemiologici in senso classico), l’utilizzo di popolazioni simili (non è del tutto vero vista l’inclusione di popolazioni psichiatriche, popolazione generale, solo anziani), e l’utilizzo di misure di esito identiche (in realtà abbiamo messo assieme TVP con EP con TVP e EP).

b) Quali sono i risultati principali dello studio e quali implicazioni cliniche possono avere?
L’analisi suggerisce che l’esposizione agli antipsicotici, rispetto alla non esposizione, aumenta del 50% circa il rischio relativo di eventi tromboembolici in campioni non selezionati di soggetti. Questo aumento di rischio appare simile tra soggetti esposti agli antipsicotici di prima e seconda generazione. Clinicamente, questo suggerisce che laddove il rischio basale è elevato (anziani, sesso femminile, immobilizzazione, ecc.), la prescrizione di antipsicotici dovrebbe avvenire solo se davvero indicata, in quanto questa potrebbe ulteriormente aumentare il rischio in modo clinicamente rilevante.

c) Quali sono le aree di ricerca futura in merito ai rischi associati all’uso di antipsicotici?
Per quanto riguarda il rischio di eventi tromboembolici abbiamo bisogno di sapere se vi sono differenze nel rischio tra singoli antipsicotici. Questo darebbe un contributo importante alla pratica clinica in quanto permetterebbe di orientare meglio la scelta del farmaco da prescrivere nel singolo paziente. Più in generale, nonostante i limiti metodologici, l’approccio della revisione sistematica applicato agli studi osservazionali potrebbe diventare lo standard di riferimento per la valutazione delle evidenze che hanno a che fare con la tollerabilità degli antipsicotici. Questo permetterebbe di dare la corretta visibilità ai rischi associati all’uso dei farmaci in psichiatria.