Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Uso di antidepressivi in fase avanzata di gravidanza e rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato
Krista F. Huybrechts et al.
JAMA. 2015 Jun 2;313 (21):2142-51


Archivio studi osservazionali


Studio Osservazionale del Mese – Settembre 2015
Uso di antidepressivi in fase avanzata di gravidanza e rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (Krista F. Huybrechts et al. Antidepressant Use Late in Pregnancy and Risk of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. JAMA. 2015 Jun 2;313 (21):2142-51)

A cura di Gianluca Trifirò ed Ylenia Ingrasciotta
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina

Per questo numero della rubrica è stato selezionato uno studio di coorte retrospettivo di recente pubblicazione in cui è stato valutato il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) associato all’uso materno di diverse classi di antidepressivi, in particolare gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), durante l’ultima fase della gravidanza. Di seguito, riportiamo una breve sintesi dello studio, seguita da alcuni approfondimenti richiesti al Principal Investigator dello studio.

Introduzione
L’elevata resistenza vascolare polmonare che è tipica della circolazione fetale non si riduce alla nascita, come dovrebbe, in circa 10-20 neonati su 10.000 nati vivi, con conseguente deviazione del flusso sanguigno attraverso i canali fetali, flusso ematico polmonare ridotto ed ipossiemia profonda. Tale condizione nota come ipertensione polmonare persistente del neonato (Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn - PPHN) si verifica in genere entro poche ore dalla nascita con grave crisi respiratoria che richiede intubazione e ventilazione meccanica ed è associata a morbilità e mortalità: circa il 10-20% dei bambini affetti da questa patologia non sopravvive ed i bambini che sopravvivono vanno incontro a gravi conseguenze a lungo termine, tra cui malattie polmonari croniche e problemi di sviluppo neurologico a causa sia dell’ipossiemia che dei trattamenti aggressivi spesso richiesti. La Food and Drug Administration (FDA) ha emesso nel 2006 un warning su un potenziale aumento del rischio di PPHN associato all'esposizione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nell’ultimo periodo di gravidanza sulla base di un unico studio epidemiologico dal quale era emerso un rischio associato ai suddetti antidepressivi dopo la 20a settimana di gravidanza. A seguito di una revisione di 5 studi, successivamente pubblicati, che presentavano risultati contrastanti (2 studi riportavano un aumento del rischio, tre studi no), nel 2011 l’FDA ha aggiornato il suddetto warning riportando che era prematuro pervenire ad una conclusione in merito ad una possibile associazione tra uso di SSRI in gravidanza ed insorgenza di PPHN. Gli studi che non avevano dimostrato alcuna associazione erano però tendenzialmente piccoli, e ciò accresceva la possibilità che non avessero sufficiente potenza statistica per rilevare un eventuale aumento del rischio.
Per approfondire l’argomento, gli autori di questo studio hanno esaminato il rischio di  ipertensione polmonare persistente del neonato in associazione all’uso di antidepressivi SSRI e non-SSRI in un'ampia coorte di donne in gravidanza negli Stati Uniti.

Metodi
Fonte dati e coorte in studio
La coorte in studio è stata arruolata dal Medicaid Analytic eXtract (MAX) che raccoglie dati sanitari da 46 Stati degli Stati Uniti tra il 2000 e il 2010. La banca dati MAX registra tutte le informazioni demografiche e cliniche, inclusi dati di ospedalizzazione e prescrizioni farmaceutiche, di tutti gli assistiti Medicaid (assicurazione sanitaria pubblica). Da tale fonte dati sono state identificate tutte le donne in gravidanza di età compresa tra 12 e 55 anni, registrate a Medicaid da almeno due mesi precedenti alla data dell’ultimo ciclo mestruale e fino ad un mese dopo il parto, che avevano assunto almeno un antidepressivo (distinti tra SSRI e non-SSRI) durante i 90 giorni precedenti alla data del parto e nessun altro antidepressivo precedentemente. La data dell’ultimo ciclo è stata stimata facendo riferimento alla data del parto ed ai codici diagnostici di parto prematuro usando un algoritmo validato. Sono state escluse dalla coorte in studio tutte le donne che avevano assunto sia antidepressivi SSRI che non-SSRI durante la gravidanza. Il gruppo di controllo era rappresentato dalle pazienti non esposte ad alcun antidepressivo durante tutta la gravidanza. Per facilitare il confronto con i precedenti studi, è stata condotta un’analisi in un sottogruppo di donne esposte agli antidepressivi SSRI anche a partire dalla 20° settimana di gravidanza.
Identificazione dell’ipertensione polmonare persistente del neonato
L’ipertensione polmonare persistente del neonato è stata identificata tramite la ricerca di specifici codici diagnostici del Sistema di Classificazione Internazionale delle Patologie - 9° Revisione (ICD-9-CM), riguardanti sia la mamma che il neonato, registrati durante i primi 30 giorni dopo il parto.
Analisi dei dati
Sono state confrontate le caratteristiche socio-demografiche e cliniche tra i gruppi esposti e non esposti ai farmaci antidepressivi (SSRI e non-SSRI) ed è stata osservata la frequenza di PPHN nelle donne esposte o meno ai suddetti farmaci.
Come misura di rischio di PPHN associato all’esposizione di antidepressivi, sono state condotte 4 analisi di regressione logistica per la stima dell’Odds Ratio (OR) in associazione all’Intervallo di Confidenza al 95% (IC 95%): 1) analisi principale senza alcuna restrizione; 2) analisi ristretta alle donne con gravidanza portata a termine; 3) analisi ristretta ai casi di PPHN non associati a malformazione cardiaca od ipoplasia polmonare; 4) analisi ristretta alle donne con gravidanza portata a termine ed ai casi di PPHN non associati a malformazioni cardiache o ipoplasia polmonare (PPHN primario).
Sono stati condotti 4 livelli di aggiustamento delle analisi: (a) analisi non aggiustata; (b) ristretta alle donne che avevano ricevuto una diagnosi di depressione, al fine di controllare il potenziale effetto della patologia stessa o dei fattori di rischio ad essa associati; (c) ristretta alle donne che avevano ricevuto una diagnosi di depressione, e stratificata per propensity score per controllare i proxy della severità della depressione ed altri potenziali fattori confondenti; (d) ristretta alle donne che avevano ricevuto una diagnosi di depressione e stratificata per high dimensional propensity score per ridurre il confondimento residuo dovuto ai fattori di confondimento non misurati.
Quest’ultima analisi dovrebbe essere considerata come l’analisi meno inficiata da fattori di confondimento.
Le covariate prese in considerazione per l’aggiustamento includevano: anno di parto, età, razza, indicazione d’uso del farmaco antidepressivo, proxy per la severità della depressione, presenza di altre patologie croniche (es. ipertensione, diabete pre-esistente, diabete gestazionale, epilessia, patologie renali, asma ed obesità), uso di altri farmaci psicotropi (es. anticonvulsivanti, antipsicotici, ansiolitici, benzodiazepine, barbiturici, litio, altri ipnotici) antidiabetici, antipertensivi, antinfiammatori e farmaci per il trattamento dell’asma.
Analisi di sensibilità
Per valutare l’effetto della potenziale misclassificazione dell’esposizione al farmaco, in un’analisi di sensibilità sono stati considerati come esposti al farmaco coloro che avevano ricevuto almeno 2 prescrizioni di antidepressivo durante i 90 giorni precedenti al parto; per esplorare l’effetto della potenziale misclassificazione dell’outcome così come l’associazione tra esposizione ad antidepressivi e severità della patologia, in un’altra analisi di sensibilità l’outome è stato ristretto ai soli casi di PPHN grave (presenza di una diagnosi di PPHN in associazione ad un codice di una procedura di assistenza respiratoria, ossigenazione extracorporea o terapia a base di ossido nitrico per inalazione).

Risultati
Una coorte di 3.789.330 donne in gravidanza è stata inclusa nello studio; tra queste, 128.950 (3,4%) donne hanno ricevuto la prescrizione di un farmaco antidepressivo durante i 90 giorni precedenti al parto: 102.179 (2,7%) pazienti sono state esposte ad un SSRI e 26.771 (0,7%) pazienti sono state esposte ad un antidepressivo non-SSRI.
Dal confronto delle caratteristiche delle pazienti esposte ad un antidepressivo rispetto alle non esposte sono emerse differenze statisticamente significative: le donne che avevano ricevuto la prescrizione di un antidepressivo erano con maggiore probabilità obese, fumatrici, più anziane, affette da una malattia cronica e di razza caucasica ed avevano ricevuto altri farmaci psicotropi rispetto alle donne non esposte. Inoltre, avevano maggiore probabilità di partorire prematuramente o con parto cesareo.
Le caratteristiche al baseline erano maggiormente confrontabili tra donne esposte a SSRI e quelle esposte ad altri antidepressivi non-SSRI, nonostante queste ultime avessero più comorbidità ed un uso maggiore di altri farmaci.
Per quanto riguarda la valutazione del rischio di PPHN associato all’uso di antidepressivi, di seguito si riportano i principali risultati:

  • Complessivamente, 7.630 neonati non esposti ad antidepressivi durante gli ultimi 90 giorni di gravidanza avevano ricevuto una diagnosi di PPHN (Rischio assoluto= 20,8 per 10.000 nascite; IC 95%= 20,4-21,3) rispetto a 322 bambini esposti a SSRI (Rischio assoluto=31,5 per 10.000 nascite; IC 95%= 28,3-35,2) e 78 bambini esposti ad antidepressivi non-SSRI (Rischio assoluto=29,1 per 10.000 nascite; IC 95%= 23,3-36,4);
  • Restringendo l’analisi alle donne con una diagnosi di depressione, il rischio assoluto è risultato essere di 24,9 (IC 95%=23,7-26,1), 33,8 (IC 95%=29,7-38,6) e 34,4 (IC 95%=26,5-44,7) per 10.000 neonati non esposti, esposti a SSRI o esposti a non-SSRI, rispettivamente;

Di seguito si riportano le stime di rischio relativo di PPHN per le differenti analisi:

  • Intera coorte di studio: l'odds Ratio (OR) per PPHN era maggiore per le pazienti esposte ad SSRI (OR=1,51; IC 95%=1,35-1,69) o non-SSRI (OR=1,40; IC 95%=1,12-1,75) rispetto alle donne non esposte nell’analisi non aggiustata. Tale aumento di rischio non era confermato nelle analisi stratificate per propensity score (ORSSRI=1,12; IC 95%=0,95-1,31; ORnon-SSRI=1,01; IC 95%=0,76-1,35) o high dimensional propensity score (ORSSRI=1,10; IC 95%=0,94-1,29; ORnon-SSRI=1,02; IC 95%=0,77-1,35);
  • Gravidanze portate a termine: l’analisi stratificata per high dimensional propensity score ha mostrato un lieve aumento del rischio statisticamente significativo con SSRI (OR= 1,27; IC 95%= 1,00-1,61), ed un aumento non statisticamente significativo con antidepressivi non-SSRI (OR=1,19; IC 95%=0,79-1,79);
  • Casi di PPHN non associati a malformazione cardiaca o ipoplasia polmonare: non è stato osservato alcun aumento di rischio statisticamente significativo per entrambe le classi di antidepressivi (ORSSRI=1,08; IC 95%=0,92-1,27; ORnon-SSRI =0,96; IC 95%=0,71-1,30) nell’analisi stratificata per high dimensional propensity score;
  • Gravidanze portate a termine e casi di PPHN non associati a malformazione cardiaca o ipoplasia polmonare (PPHN primario): è stato osservato soltanto un lieve aumento del rischio in associazione all’uso di farmaci SSRI (ORSSRI aggiustato= 1,28; IC 95%= 1,01-1,64; ORnon-SSRI aggiustato= 1,14; IC 95%= 0,74-1,74) nell’analisi stratificata per high dimensional propensity score;
  • Le analisi di sensibilità confermavano i risultati principali delle analisi primarie.

Limiti e forza dello studio
I principali punti di forza dello studio sono rappresentati dalla grande dimensione del campione, la possibilità di accesso ad alcuni dati clinici per validare l’outcome, la disponibilità di informazioni riguardanti diversi fattori di confondimento e l’uso di metodologie epidemiologiche avanzate per ridurre il confondimento. Tuttavia, lo studio presenta anche diversi limiti legati all’incompleta valutazione di alcuni potenziali fattori di confondimento (es. il fumo, indice di massa corporea materno o gravità del diabete); per tale motivo, non si può escludere la possibilità che il lieve aumento del rischio del PPHN primario osservato con gli SSRI sia attribuibile al confondimento residuo.
Medicaid è un’assicurazione sanitaria che copre circa la metà di tutte le nascite degli Stati Uniti e la sua popolazione è più giovane e multirazziale rispetto alle altre popolazioni coperte da altre assicurazioni sanitarie negli USA. Tuttavia i risultati di questo studio dovrebbero essere generalizzabili ad altre popolazioni perchè tali fattori non dovrebbero influenzare le relazioni biologiche studiate.

Conclusioni
Dai risultati ottenuti è emerso che l'esposizione ai farmaci SSRI nell’ultimo trimestre di gravidanza può essere associata ad un lieve aumento del rischio di PPHN nelle gravidanze portate a termine; tuttavia tale rischio è risultato inferiore rispetto a quanto suggerito in altri studi precedenti.
E’ necessario che medici e pazienti valutino attentamente i benefici attesi dell’uso di SSRI per migliorare la salute ed il benessere delle donne in gravidanza ne in relazione al lieve aumento del rischio di PPHN e ad altri potenziali rischi attribuiti all’uso di tali farmaci durante la gravidanza.
Al fine di approfondire alcuni aspetti interessanti di tale studio, abbiamo rivolto alcune domande di approfondimento al Principal Investigator dello studio, Krista Huybrechts, ‎Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital.
1) Quali sono i principali risultati e quali i punti di forza di questo studio?
In generale, circa il 3,5% delle donne (circa 130.000) ha utilizzato un antidepressivo durante la fase finale della gravidanza; di queste, circa l’80% ha ricevuto un SSRI. L’ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è stata diagnosticata maggiormente in bambini nati da donne che avevano assunto un antidepressivo in gravidanza rispetto alle donne che non lo avevano assunto. In dettaglio, il rischio era di 21 per 10.000 in bambini non esposti ad antidepressivi rispetto ad un rischio di 32 per 10.000 in bambini esposti a SSRI e 29 per 10.000 in bambini esposti ad altri antidepressivi. Questo rappresenta il 40-50% dell’aumento del rischio di PPHN. Tuttavia, una volta rilevate le differenze delle caratteristiche delle donne esposte agli antidepressivi rispetto a coloro che non li assumevano, non si osservava un aumento del rischio di PPHN. Il rischio relativo aggiustato era di 1,10 per gli SSRI e di 1,02 per gli antidepressivi non SSRI, in entrambi i casi non statisticamente significativo. Le analisi di sensibilità che tenevano in considerazione definizioni più specifiche di esposizione ed outcome non amplificavano il grado di rischio osservato. Un lieve aumento di rischioo veniva però confermato per gli SSRI nelle analisi ristrette alle donne con gravidanza portata a termine.
Uno dei punti di forza dello studio è rappresentato dalla dimensione del campione (3,8 milioni di donne in gravidanza) e dall’abilità di esaminare il potenziale ruolo di confondimento della depressione e dei suoi fattori associati.
2) Quali sono i principali limiti di questo studio ed i suggerimenti per superarli negli studi futuri?
Le informazioni su alcuni potenziali fattori di confondimento erano incomplete (es. il fumo) o assenti (es. indice di massa corporea (BMI) materno, gravità del diabete). Come conseguenza di ciò, non si può escludere un effetto di confondimento residuo nonostante l’inclusione nelle analisi stratificate per high dimensional propensity score di variabili correlate ai potenziali fattori di confondimento mancanti od incompleti (proxy). Non si può escludere la possibilità che un piccolo aumento del rischio del PPHN primario osservato con gli SSRI (RR= 1,28; IC 95%: 1,01-1,64) sia attribuito al confondimento residuo. Di contro, non si può escludere la possibilità che l’associazione osservata maggiormente nel sottogruppo di parti portati a termine sia attribuibile ad un selection bias.
3) Quali sono le aree di ricerca futura riguardanti l’esposizione ai farmaci antidepressivi in gravidanza?
Ulteriori ricerche devono essere condotte per esplorare diversi aspetti di tale associazione. Il PPHN è solo uno dei possibili eventi avversi probabilmente associati con l’uso di farmaci SSRI durante la gravidanza. E’ necessario valutare il rischio di altri outcome utilizzando coorti di doone in gravidanza di grandi dimensioni e metodologie specifiche per il controllo del confondimento al fine di minimizzare il rischio sia di errori casuali che sistematici (random error e bias).
Inoltre, altri farmaci psicotropi come antipsicotici e stabilizzatori dell’umore sono frequentemente utilizzati da parte di donne in gravidanza. Sarebbe, quindi importante valutare la loro safety sia per la mamma che per il neonato.