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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Five Easy Pieces from the European Society of Cardiology Congress
London, 29 August-2 September 2015


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Settembre 2015

Five Easy Pieces from the European Society of Cardiology Congress
London, 29 August-2 September 2015

Dunque, cinque "pezzi facili" dal Congresso ESC 2015, diventato ormai il più affollato (circa 32.000 partecipanti) appuntamento della Cardiologia mondiale. Apparentemente "facili" perchè negativi o inconclusivi. Ho scelto di commentarli brevemente perchè vorrei riaccendere la discussione sugli studi di "non inferiorità", esemplificando i potenziali effetti "collaterali" di un risultato statisticamente incerto sulla comunicazione dei rischi di un farmaco (o di una classe di farmaci) attraverso lo studio SCOT (Standard care versus Celecoxib Outcome Trial). Non intendo entrare nel merito degli aspetti etici del concetto di "non inferiorità", ampiamente discussi da un efficace editoriale di Silvio Garattini e Vittorio Bertelè "Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests" (Lancet 2007;370:1875-7) e dalla vivace corrispondenza che ne è seguita. Ma, prima di discutere SCOT, vediamo rapidamente gli altri quattro trial.

Secondo lo studio CIRCUS, un trial clinico di fase 3 controllato verso placebo, la ciclosporina non migliora l'outcome clinico di pazienti STEMI sottoposti a PCI (Cung et al., N Engl J Med 2015;373:1021-31), nonostante i risultati incoraggianti di un precedente studio di fase 2. Secondo lo studio ALBATROSS, l'aggiunta di spironolattone alla terapia standard non produce alcun beneficio in pazienti con infarto miocardico senza scompenso cardiaco. Secondo un'analisi per sotto-gruppi dello studio TECOS, uno studio post-registrativo di sicurezza cardiovascolare (CV), la sitagliptina (un inibitore della DPP-4) non aumenta il rischio di complicanze CV in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e malattie CV, anche in presenza di una storia di scompenso cardiaco. I risultati dello studio principale erano stati pubblicati circa 6 settimane fa (Green et al, N Engl J Med 2015; 373:232-42) e avevano dimostrato la non inferiorità di questo farmaco rispetto al placebo dopo circa 3 anni di follow-up in circa 15.000 pazienti. Inoltre, secondo lo studio ELIXA, un altro studio post-registrativo di sicurezza CV, la lixisenatide (un agonista del recettore del GLP-1) è risultata non inferiore al placebo in circa 6.000 pazienti con T2DM e una storia recente di sindromi coronariche acute seguiti per circa tre anni. Sia lo studio TECOS che lo studio ELIXA prevedevano un'analisi statistica sequenziale che, una volta accertata la non inferiorità, avrebbe testato la superiorità del farmaco sperimentale rispetto al placebo. Nè la sitagliptina nè la lixisenatide si sono dimostrate più efficaci del placebo nel ridurre le complicanze CV della malattia diabetica. Ovviamente, non si può ecludere che un beneficio del trattamento ipoglicemizzante sperimentale possa emergere a più lungo termine (anche se l'andamento delle curve Kaplan-Meier non lo lascia intravedere) o che la dimensione del beneficio sia inferiore a quella per la quale questi studi erano dimensionati. Tuttavia, proviamo a chiederci che cosa vuol dire "non inferiorità" in questi studi di sicurezza CV. Secondo la definizione della Food and Drug Administration (FDA), se assumiamo un reale rischio relativo (RR) eguale a 1 nel confronto tra farmaco sperimentale e placebo, la non inferiorità può essere dichiarata se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% (95% CI) del RR dell'outcome primario non supera 1,3. Il che significa che un limite superiore del 95% CI compreso tra 1,0 e 1,3 ci consente di escludere che quel farmaco aumenti il rischio di complicanze CV in misura superiore al 30%, ma non ci consente di escludere un aumento relativamente più modesto del rischio, ad esempio del 20-25%. Forse, piuttosto che basarci sui risultati di singoli studi come TECOS e ELIXA, dovremmo attendere i risultati di una meta-analisi  di tutti i trial clinici randomizzati (RCT)  di ciascuna classe di farmaci ipoglicemizzanti prima di affermare con certezza la loro sicurezza CV. Ci sono attualmente 14 RCT (per lo più ancora in corso) di nuovi farmaci appartenenti alle classi degli inibitori della DPP4, degli agonisti del recettore del GLP-1 e degli inibitori del SGLT2, confrontati per lo più verso placebo in oltre 130.000 soggetti con T2DM (Ferranini & DeFronzo, Eur Heart J 2015;36:2288-96). Secondo questi autorevoli diabetologi "Firm evidence that in T2DM cardiovascular disease can be reversed or prevented by improving glycaemic control is still incomplete and must await large, long-term clinical trials in patients at low risk using modern treatment strategies, i.e. drug combinations designed to maximize HbA1c reduction while minimizing hypoglycaemia and excessive weight gain." (Ferranini & DeFronzo, Eur Heart J 2015;36:2288-96). Qual'è un potenziale problema di questi studi? Che, ovviamente, il confronto non è realmente tra il nuovo farmaco ipoglicemizzante ed il suo placebo, ma tra il nuovo farmaco e i vecchi farmaci ipoglicemizzanti utilizzati (più frequentemente) nel gruppo placebo per mantenere un adeguato controllo glicemico. I vecchi farmaci sono sicuri dal punto di vista CV? Probabilmente si alcuni (es, la metformina), forse no altri. Se non ci fosse stato un segnale preoccupante di aumentato rischio CV con alcuni farmaci ipoglicemizzanti orali (es, sulfoniluree, rosiglitazone), le autorità regolatorie non avrebbero richiesto l'implementazione di studi di "sicurezza CV" per i nuovi farmaci. Sarà possibile interpretare questa marea di nuovi dati in maniera univoca, non sapendo esattamente con che cosa è stato confrontato ciascun nuovo farmaco e qual'è il profilo di sicurezza dei vecchi farmaci? L'unica cosa certa è che, alla fine del giorno, sarà la collettività a pagare il costo di questo esercizio perchè i costi di questi 14 RCT (a spanne direi alcuni miliardi di euro) si scaricheranno sul prezzo dei (nuovi) farmaci. Non dovremmo aprire un serio dibattito sul modo migliore di utilizzare le risorse disponibili e, soprattutto, su come dare una risposta attendibile al quesito di fondo?

E veniamo al quinto trial clinico, SCOT, che presenta analogie e differenze sostanziali rispetto ai due precedenti: anche SCOT è uno studio di non-inferiorità richiesto da un'autorità regolatoria (EMA in questo caso) all'azienda autorizzata alla commercializzazione (Pfizer) per valutare la sicurezza CV del celecoxib; tuttavia, non nei confronti di un placebo ma di una terapia standard con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) tradizionali.  Ha senso un confronto del genere? Lo avrebbe se i FANS tradizionali fossero farmaci di provata sicurezza CV, ma non è così. Lo sappiamo solo oggi che i FANS tradizionali non sono poi così sicuri per l'apparato CV? In realtà, lo sappiamo dall'inizio del 2005 quando, dopo il ritiro (volontario) del rofecoxib (Vioxx) deciso dalla Merck il 30 Settembre 2004, è stata completata la prima meta-analisi di tutti i  RCT di tutti i coxib e FANS tradizionali (Kearney et al, BMJ 2006; 332:1302-8.) che ha dimostrato un effetto di classe dei coxib sugli eventi aterotrombotici (in particolare, l'infarto del miocardio) condiviso da alcuni FANS (in particolare, diclofenac e ibuprofene). Sulla base di questi risultati, la FDA ha imposto -all'inizio del 2005- un "black-box warning" sui potenziali effetti CV di tutti i FANS diversi dall'aspirina. L'EMA si è limitata a imporre una contro-indicazione all'uso dei coxib in pazienti ad alto rischio CV. Evidentemente, quando l'EMA ha richiesto alla Pfizer di condurre uno studio di sicurezza CV sul celecoxib (nel 2006/2007) riteneva i FANS tradizionali "innocenti", perchè non dimostrati "colpevoli" oltre ogni ragionevole dubbio. Diverso l'approccio della FDA: se c'è una solida dimostrazione che diversi inibitori di COX-2 strutturalmente non correlati aumentano il rischio di complicanze CV attraverso un meccanismo biologicamente plausibile legato alla inibizione di COX-2, si deve assumere (nell'interesse della sicurezza degli utilizzatori) che qualunque inibitore di COX-2 (quindi tutti i FANS, con l'eccezione dell'aspirina per il suo dimostrato effetto cardioprotettivo) comporti lo stesso rischio fino a solida dimostrazione del contrario.  L'EMA ha richiesto che lo studio SCOT reclutasse pazienti di età eguale o superiore a 60 anni, in trattamento cronico con FANS per osteoartrosi o artrite reumatoide, senza malattie CV sintomatiche (a basso rischio CV) in almeno due paesi Europei. Il reclutamento è iniziato nel 2008 in Scozia, Danimarca e Olanda. Il protocollo (MacDonald et al, BMJ Open 2013;3: e002295. doi:10.1136/bmjopen-2012-002295) prevedeva che i pazienti fossero randomizzati a continuare la loro terapia abituale con FANS o a smetterla per iniziare il celecoxib; per entrambi i gruppi, la dose del farmaco era decisa dal medico curante nell'ambito dei dosaggi approvati per il controllo dei sintomi. L'end-point primario era rappresentato dalla ospedalizzazione per infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari. L'ipotesi di non inferiorità prevedeva (analogamente agli studi TECOS e ELIXA) un potere statistico del 90% e un limite superiore del 95% CI di 1,3 per il RR di celecoxib vs FANS. Tuttavia, a causa di un tasso di reclutamento e di eventi dell'end-point primario inferiori a quelli attesi, alla fine del 2001 lo Steering Committee dello studio ha deciso di rivedere il potere statistico all'80% e il margine di non inferiorità a 1,4. Quindi lo studio SCOT ha l'80% di probabilità di escludere che il celecoxib aumenti il rischio CV di oltre il 40% rispetto ai FANS tradizionali. Ricordo a chi non avesse letto la più recente meta-analisi dei RCT di coxib e FANS tradizionali (CNT Collaboration, Lancet 2013;382:769-79) che il RR di eventi vascolari maggiori (lo stesso end-point dello studio SCOT) nel confronto coxib vs placebo era 1,37 (con valori analoghi per diclofenac e ibuprofen). Secondo quanto riportato nel protocollo pubblicato dello studio SCOT "The first analysis to be carried out will be a non-inferiority analysis of the primary outcome based on the per-protocol population (those subjects remaining on randomised therapy) with a supporting non-inferiority analysis based on the intention-to-treat population."(MacDonald et al, BMJ Open 2013;3:e002295. doi:10.1136/bmjopen-2012-002295). La distinzione tra popolazione "per-protocol" (quella dei pazienti che rimangono in trattamento) e popolazione "intention-to-treat" (quella dei pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una somministrazione del farmaco) è importante, in quanto nella valutazione di end-point di sicurezza la prima è decisamente più rilevante della seconda. Dopo questa lunga ma necessaria premessa, vediamo i risultati dello studio SCOT, non ancora pubblicato. Circa 7.300 pazienti sono stati randomizzati e seguiti per poco più di tre anni; l'età media era di 69 anni, soltanto 1 paziente su 10 era in trattamento con aspirina, e il tasso annuale di eventi vascolari maggiori (fatali e non fatali) era circa 1% senza differenze apprezzabili tra celecoxib e FANS tradizionali:  HR=1,12 (95% CI, 0,81-1,55) nell'analisi "per-protocol". Quindi, il limite superiore del 95% CI è superiore a 1,4 e non può essere dichiarata la "non inferiorità" del celecoxib rispetto ai FANS tradizionali. Nell'analisi "intention-to-treat" (dichiarata come "supporting" nel protocollo), il limite superiore del 95% CI era 1,33, quindi inferiore a 1,4 ma superiore al margine originale di "non inferiorità" di 1,3 previsto dal protocollo prima della sua revisione nel 2011. Inoltre, il 50% dei pazienti randomizzati a ricevere celecoxib hanno interrotto prematuramente il trattamento, per mancanza di efficacia o effetti collaterali, rispetto al 30% dei pazienti randomizzati a continuare la terapia con FANS tradizionali. E' possibile interpretare questi risultati, nei limiti di quanto sommariamente è stato presentato all'ESC? A me sembra che si possa soltanto concludere che SCOT è uno studio chiaramente sotto-dimensionato per testare una qualsiasi ipotesi realistica di eventuali differenze (o non inferiorità) tra celecoxib e FANS tradizionali. Inoltre, la natura dei comparator prevalenti potrebbe complicare ulteriormente l'interpretazione, alla luce di una eterogeneità statisticamente significativa nelle stime del rischio CV associato a naprossene rispetto a diclofenac e ibuprofene (CNT Collaboration, Lancet 2013). Detto questo, leggiamo insieme quello che dice il press release rilasciato il giorno della presentazione al Congresso ESC: "In older patients with arthritis and no history of cardiovascular disease, chronic use of any non-steroidal anti-inflammatory drug appears safe from a cardiovascular and gastrointestinal stand-point, and regular, non-selective NSAIDs such as ibuprofen and diclofenac appear just as safe as the selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor celecoxib according to results the SCOT trial." Tutti assolti! Ma l'apoteosi dell'interpretazione si raggiunge nelle conclusioni del discussant, Jose Lopez-Sendon: "The conclusion is that celecoxib does not increase the risk of cardiovascular events." Quando dicevo all'inizio dei potenziali "effetti collaterali" degli studi di non inferiorità sulla comunicazione dei rischi associati a farmaci di largo impiego, intendevo riferirmi proprio a messaggi fuorvianti di questo tipo. E l'EMA? L'EMA ha atteso il 28 Giugno 2013 (otto anni dopo la FDA) per dichiarare all'Europa che c'è un problema CV anche con l'uso del diclofenac e inserire la stessa contro-indicazione dei coxib all'impiego nei pazienti ad alto rischio CV; e soltanto pochi mesi fa ha dichiarato che gli stessi problemi sembrano esistere per l'ibuprofene (ma soltanto ad alte dosi). Di questo passo, ci vorranno altri trent’anni per completare l’esame dei FANS. Uno alla volta.

Buona lettura!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma