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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure
McMurray et al for the PARADIGM-HF Investigators, Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, N Engl J Med 2014;371:993-1004


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Settembre 2014

Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure
McMurray et al for the PARADIGM-HF Investigators, Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure, N Engl J Med 2014;371:993-1004

Sabato 30 Agosto non era il giorno ideale per avere un infarto, perché oltre 30.000 cardiologi erano riuniti a Barcellona per il congresso della European Society of Cardiology (ESC). Molti di loro attendevano con ansia e/o curiosità la presentazione dello studio “Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF)”. Devo dire che i risultati non hanno tradito le aspettative. Come dice l’editorialista del New England Journal of Medicine (NEJM 2014;371:1062-4), Mariell Jessup, “PARADIGM-HF may well represent a new threshold of hope for patients with heart failure”. Come dicono gli Editors del NEJM, “With the publication of the PARADIGM-HF trial in the Journal (pages 993-1004) we may be entering a new era of treatment for heart failure with reduced ejection  fraction” (NEJM 2014;371:989-91). L’entusiasmo con cui è stato accolto questo studio è giustificato dal fatto che, nonostante i progressi degli ultimi 30 anni nel trattamento dello scompenso cardiaco, la mortalità associata a questa frequente condizione clinica è nell’ordine del 10% per anno. Gli ACE-inibitori hanno rappresentato il fulcro della terapia per quasi 25 anni, da quando due diversi trial clinici, CONSENSUS (NEJM 1987;316:1429-35) e SOLVD (NEJM 1991;325:293-302), hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con enalapril riduceva la mortalità rispetto alla terapia standard. Il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) non è risultato superiore alla terapia con ACE-inibitori in termini di sopravvivenza, mentre ulteriori riduzioni della mortalità si sono ottenute con beta-bloccanti e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi negli ultimi 15 anni.

La neprilisina è una endopeptidasi coinvolta nel metabolismo di numerosi peptidi vasoattivi. L’inibizione della neprilisina aumenta i livelli di peptidi natriuretici che producono vasodilatazione, facilitano l’escrezione di sodio e hanno effetti sul rimodellamento miocardico attraverso un’azione antiproliferativa e anti-ipertrofica. Quindi, gli effetti benefici della inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone nello scompenso cardiaco potrebbero essere potenziati dall’incremento di attività dei peptidi natriuretici. LCZ696 è una combinazione fissa di valsartan (un ARB) e sacubitril (AHU-377), il profarmaco di un inibitore della neprilisina, in un rapporto 1:1. Questa combinazione è stata sviluppata da Novartis per minimizzare il rischio di gravi episodi di angioedema, registrati in precedenti studi della combinazione dell’inibitore della neprilisina con un inibitore dell’ACE.

Lo studio PARADIGM-HF ha testato l’ipotesi che gli effetti a lungo termine sulla morbidità e mortalità di LCZ696 fossero superiori a quelli dell’ACE-inibitore enalapril in pazienti con scompenso cardiaco cronico e una ridotta frazione di eiezione. Il protocollo dello studio prevedeva tre fasi: una di screening; un periodo di run-in in singolo cieco in cui tutti i pazienti ricevevano prima enalapril e poi LCZ696, al fine di assicurare un profilo di effetti collaterali accettabile alle dosi target; e un periodo di trattamento randomizzato in doppio cieco. L’end-point primario dello studio era un composito di morte per cause cardiovascolari o la prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Il calcolo della dimensione del campione ipotizzava un tasso annuale dell’end-point primario del 14,5% e un tasso di mortalità per cause cardiovascolari del 7,0% nel gruppo enalapril. Lo studio è stato dimensionato per dimostrare una superiorità del trattamento sperimentale sulla mortalità per cause cardiovascolari. La stima fatta dagli autori del PARADIGM-HF prevedeva che circa 8.000 pazienti seguiti per 34 mesi avrebbero fatto registrare circa 1230 morti per cause cardiovascolari, fornendo allo studio un potere statistico dell’80% per evidenziare come significativa una riduzione del 15% nel gruppo LCZ696. Sulla base di questi calcoli, l’end-point primario si sarebbe verificato in 2.410 pazienti, fornendo allo studio un potere del 97% per dimostrare una riduzione del 15% dell’outcome composito. Lo studio è stato interrotto alla terza analisi ad interim, dopo che l’arruolamento era stato completato e si erano verificati i due terzi degli eventi richiesti, perché il confine pre-specificato per dichiarare la superiorità del trattamento sperimentale era stato ampiamente superato.

Circa 8.400 sono stati randomizzati a ricevere  LCZ696 o enalapril. Le caratteristiche di questi pazienti erano simili a quelle registrate in altri studi che avevano reclutato pazienti con scompenso cardiaco da lieve a moderato: età media 64 anni; rapporto 4:1 per il genere maschile; cardiomiopatia ischemica nel 60% dei casi; frazione di eiezione ventricolare sinistra 30%; 70% dei pazienti in classe funzionale NYHA II e 24% in classe III; oltre l’80 dei pazienti trattati con diuretici e beta-bloccanti, e più della metà con antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi.

Dopo una durata mediana del follow-up di 27 mesi, la mortalità per cause cardiovascolari o la ospedalizzazione per scompenso cardiaco era del 21,8% nel gruppo LCZ696 e del 26,5% nel gruppo enalapril (HR=0,80; 95% CI, 0,73-0,87; P<0,001). I valori corrispondenti per la sola mortalità per cause cardiovascolari erano 13,3% e 16,5% (HR=0,80; 95% CI, 0,71-0,89; P<0,001). Queste differenze si traducono in numeri di pazienti necessari da trattare (NNT) per evitare un evento dell’end-point composito o una morte per cause cardiovascolari di 21 e 32, rispettivamente. Rispetto al gruppo di controllo, LCZ696 riduceva anche i sintomi e le limitazioni fisiche dello scompenso cardiaco. Sul fronte della sicurezza, il gruppo LCZ696 aveva una più alta percentuale di pazienti con ipotensione sintomatica (14,0% vs 9,2%; P<0,001) e angioedema (0,45% vs 0,24%; P=0,13) senza complicanze gravi, ma una percentuale più bassa di pazienti con insufficienza renale (0,7% vs 1,4%; P=0,002), iperpotassiemia (4,3% vs 5,6%; P=0,007) e tosse (11,3% vs 14,3%; P<0,001) rispetto al gruppo enalapril. Quindi, LCZ696 è stato almeno altrettanto ben tollerato delle dosi target (18,9 ± 3,4 mg all’ultima valutazione) di enalapril. Rispetto al valore misurato alla randomizzazione, la pressione sistolica media a 8 mesi era di circa 3 mmHg più bassa nel gruppo LCZ696 rispetto al gruppo enalapril (P<0,001). Tuttavia, questa differenza non sembra aver contribuito al beneficio incrementale del farmaco sperimentale.

E’ importante sottolineare che la dose media giornaliera di enalapril usata nel PARADIGM-HF (18,9 mg) era più alta o simile alle dosi adoperate nei due trial che avevano dimostrato una riduzione della mortalità con enalapril in pazienti con scompenso cardiaco (16,6 mg nel CONSENSUS e 18,4 mg nel SOLVD). Inoltre, la dimensione del beneficio di LCZ696 rispetto a enalapril sulla mortalità cardiovascolare era comparabile a quello del trattamento a lungo termine con enalapril rispetto al placebo.

Che dire? Solo luce e niente ombre? Evidentemente la scelta strategica di Novartis di formulare il nuovo farmaco in una combinazione fissa con il valsartan esclude altri ARB dalla possibilità di essere associati all’inibitore della neprilisina. Sarà interessante verificare l’atteggiamento delle autorità regolatorie rispetto a questa combinazione. Dal punto di vista della ricerca, i risultati di PARADIGM-HF vanno anche letti nell’ottica dell’elevato rischio residuo, inaccettabilmente alto (mortalità del 20% a due anni), dei pazienti con scompenso cardiaco trattati con la migliore strategia farmacologica oggi disponibile. La dimensione di questo bisogno terapeutico non soddisfatto deve incoraggiare ulteriore ricerca in questo campo.

Come enfatizzato dagli Editors del NEJM, “We anticipate that progress will continue, and we hope that a timeline crafted three decades from now will reveal novel therapies and new paradigms that push our understanding of heart failure to a level unimaginable today”.
Appuntamento al 2044!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma