Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

“Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”
Wallentin et al for the PLATO Investigators, N Engl J Med 2009; 361: 1045-57


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Ottobre 2009

Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes
Wallentin et al for the PLATO Investigators
N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.

Lo studio PLATO che ho scelto di commentare questo mese è stato presentato al congresso della European Society of Cardiology (ESC) il 30 Agosto e pubblicato sulla versione stampata del New England Journal of Medicine il 10 Settembre. I risultati non hanno deluso le aspettative delle migliaia di cardiologi che assiepavano la prima Hot Line Session del congresso: seduti, in piedi, sdraiati per terra (quelli più fortunati) o davanti ai teleschermi fuori dell’auditorium. Lars Wallentin, il cardiologo svedese che ha coordinato lo studio e lo ha presentato all’ESC è lo stesso che circa 20 anni fa aveva pubblicato lo studio RISC (Lancet 1990; 336:827-30), uno degli studi fondamentali nel dimostrare l’efficacia dell’aspirina a basse dosi (75 mg una volta al giorno) nelle sindromi coronariche acute. Ricordo ai non addetti ai lavori che, dopo la pubblicazione dello studio RISC, l’uso dell’aspirina a basse dosi è diventato standard-of-care nel trattamento antitrombotico di queste sindromi ischemiche. E, per circa 10 anni, è rimasto il singolo trattamento più efficace (e sicuro) per questi pazienti. Nel 2001, la pubblicazione dello studio CURE (N Engl J Med 2001;345:494-502) ha cambiato il modo di trattare le sindromi coronariche acute dimostrando il beneficio additivo del clopidogrel aggiunto all’aspirina rispetto all’aspirina da sola. La “doppia anti-aggregazione” è diventata da quel momento standard-of-care (per almeno 9 mesi dopo la diagnosi) della terapia antitrombotica. Questa è rimasta sostanzialmente immutata negli ultimi 8 anni, salvo aggiustamenti nella dose iniziale “di carico” del clopidogrel e qualche diatriba residua sulla dose “ottimale” di aspirina, soprattutto nei pazienti sottoposti a intervento di rivascolarizzazione coronarica (PCI) con l’inserimento di stent, con tifoserie contrapposte sulle due sponde dell’Atlantico. Il confronto randomizzato tra basse dosi e alte dosi di aspirina in circa 25.000 pazienti con sindromi coronariche acute, effettuato nell’ambito dello studio CURRENT-OASIS 7, è stato presentato nella stessa Hot Line session dell’ESC e – forse, non sorprendentemente per i miei lettori – è in finito in pareggio. Ma, tornando al clopidogrel, in questi 8 anni che ci separano dallo studio CURE si è avuta ampia dimostrazione del fatto che il target farmacologico di questa tienopiridina, il recettore piastrinico dell’ADP P2Y12, veniva inibito in maniera incompleta e con una sostanziale variabilità interindividuale, largamente spiegabile dalla variabile formazione del metabolita attivo del clopidogrel (ne ho parlato diffusamente nel Trial Clinico del Mese di Febbraio 2009). Circa due anni fa è stato pubblicato lo studio TRITON-TIMI 38 (N Engl J Med 2007;357:2001-15) che ha dimostrato la superiorità del prasugrel (una tienopiridina con più efficiente attivazione metabolica da parte del sistema epatico CYP-450) rispetto al clopidogrel nelle sindromi coronariche acute (cf. il Trial Clinico del Mese di Novembre 2007). Sulla base dei risultati di questo studio, il prasugrel è stato approvato dall’EMEA e dalla FDA.
Qual è allora la novità del ticagrelor e l’interesse per lo studio PLATO? Il ticagrelor rappresenta il capostipite di una nuova classe di inibitori diretti del P2Y12 che – diversamente dalle tienopiridine – non richiedono attivazione metabolica da parte del fegato. Inoltre, diversamente dal clopidogrel e dal prasugrel che si legano in maniera covalente e inattivano permanentemente il P2Y12, il ticagrelor si lega reversibilmente allo stesso recettore con una rapida cinetica on/off. Poiché il ticagrelor non previene il legame dell’ADP al suo recettore piastrinico, si ipotizza che agisca inibendo la modificazione conformazionale del recettore e l’attivazione della proteina G indotta dal legame dell’ADP, bloccando il recettore in uno stato inattivo e inibendo il signaling dell’ADP. Nello studio PLATO, il ticagrelor è stato confrontato in maniera randomizzata con il clopidogrel, entrambi aggiunti a un regime standard di aspirina a basse dosi (75-100 mg/die, consentendo l’utilizzo di 325 mg/die per 6 mesi dopo l’inserimento di stent per tenere conto delle linee guida americane) in 18.624 pazienti con sindromi coronariche acute, con o senza elevazione del tratto ST, arruolati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi. L’end-point primario dello studio era rappresentato dal solito composito di morte per cause vascolari, infarto miocardico o ictus cerebrale. Il disegno statistico dello studio era di superiorità: si stimava che fossero necessari 1780 eventi dell’end-point primario per avere un potere statistico del 90% per dimostrare una riduzione relativa del rischio del 13,5% nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel, assumendo un tasso di eventi dell’11% a 12 mesi nel gruppo di controllo. L’end-point primario di sicurezza era rappresentato dal primo verificarsi di qualunque sanguinamento maggiore (compresi quelli legati a eventuali interventi di bypass aorto-coronarico [CABG]). I pazienti reclutati in meno di due anni in 43 Paesi (compresi i Paesi BRIC), avevano un età mediana di 62 anni e una diagnosi all’ingresso d’infarto STEMI in circa il 40% dei casi. Entrambi i gruppi hanno iniziato il farmaco di studio dopo una mediana di circa 11 ore dall’inizio dei sintomi. Nel gruppo del clopidogrel, l’80% dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di almeno 300 mg e il 20% di almeno 600 mg, entro 24 ore dalla randomizzazione. L’end-point primario si è verificato nell’11,7% dei pazienti trattati con clopidogrel e nel 9,8% dei pazienti trattati con ticagrelor (HR=0,84; 95% CI, 0,77-0,92; P<0,001). La differenza negli effetti del trattamento era evidente durante i primi 30 giorni e si manteneva fino a 12 mesi. Esaminando le singole componenti dell’end-point primario, circa il 50% del beneficio del trattamento con ticagrelor era riconducibile ad una riduzione dell’infarto miocardico (5,8% vs 6,9%) e l’altra metà ad una riduzione della mortalità per cause vascolari (4,0% vs 5,1%). L’ictus cerebrale non era significativamente diverso nei due gruppi (1,5% vs 1,3%), con un numero simile di eventi ischemici ma con un apparente eccesso di eventi emorragici e di eziologia sconosciuta nel gruppo ticagrelor. Anche la mortalità totale risultava significativamente ridotta dal ticagrelor rispetto al clopidogrel (4,5% vs 5,9%; HR=0,78; 95% CI, 0,69-0,89; P<0,001). Inoltre, negli 11.289 pazienti che hanno ricevuto uno stent coronarico, la trombosi dello stent risultava ridotta di circa un quarto dal trattamento con ticagrelor.
A fronte di questi benefici, si è registrato un incremento di circa il 20-25% (a seconda delle definizioni adottate) nei sanguinamenti maggiori non correlati a CABG (sanguinamenti “spontanei”), compresi quelli intra-cranici (con un eccesso di sanguinamenti intra-cranici fatali: 11 [0,1%] vs 1 [0,01%], P=0,02). Mettendo insieme questi sanguinamenti maggiori con quelli legati all’intervento di CABG (che, pur interessando il 10% della popolazione studiata, rappresentavano circa 2/3 di tutti i sanguinamenti maggiori), l’end-point primario di sicurezza risultava non significativamente diverso nei due gruppi: 11,6% vs 11,2%, P=0,43. Evidentemente il vantaggio della rapida reversibilità dell’effetto antiaggregante del ticagrelor prima dell’intervento chirurgico premia questo tipo di trattamento nei confronti dei sanguinamenti associati al CABG, mentre la più profonda inibizione del P2Y12 penalizza il ticagrelor nei confronti dei sanguinamenti spontanei.
Sempre sul fronte della sicurezza, il trattamento con ticagrelor raddoppiava la frequenza di dispnea (dal 7,8% al 13,8%) ed aumentava di sei volte la probabilità di dover interrompere il trattamento a causa della dispnea, rispetto al clopidogrel. Le alterazioni elettrocardiografiche (pause ventricolari), già documentate in fase 2, sembravano confinate alla prima settimana di trattamento con ticagrelor e non si accompagnavano ad una maggiore frequenza di sincope o di impianto di pacemaker. Inoltre, i livelli di acido urico e di creatinina nel siero aumentavano in misura significativamente maggiore nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel.
I risultati dello studio PLATO mi sembrano importanti da diverse prospettive. Dal punto di vista meccanicistico, forniscono una conferma importante all’ipotesi che una più profonda inibizione del P2Y12 si traduca in una riduzione del rischio di eventi ischemici, con un prezzo non eccessivo da pagare in termini di complicanze emorragiche; inoltre, dimostrano – per la prima volta – la possibilità di inibire efficacemente la funzione piastrinica attraverso un meccanismo d’azione reversibile. Dal punto di vista clinico stabiliscono che il beneficio di una più intensa inibizione della funzione piastrinica ADP-dipendente si possa tradurre in una riduzione della mortalità e non soltanto dell’infarto non fatale, probabilmente perché il minor numero di morti per cause vascolari non era compensato da un maggior numero di morti per cause emorragiche (come invece si era verificato nello studio TRITON-TIMI38). In che misura questa apparente discrepanza rispetto al confronto prasugrel verso clopidogrel possa riflettere effetti off-target delle tienopiridine sull’emostasi primaria rimane da chiarire. Dal punto di vista del futuro della terapia antitrombotica, i risultati dello studio PLATO fotografano nitidamente il ruolo dell’interazione ADP/P2Y12 nell’emostasi primaria e nell’aterotrombosi, con una visione più accurata di quella fornita dalle tienopiridine, vecchie e nuove. Questo quadro d’insieme sarà utile per disegnare nuove strategie di prevenzione cardiovascolare in aree diverse da quelle studiate nel PLATO.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it