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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control
The SPRINT Research Group


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Novembre 2015

A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control
The SPRINT Research Group
N Engl J Med 2015;373:2103-16

Orlando, Florida è un postaccio dove non esistono marciapiedi e dove quindi non è possibile camminare (salvo per andare a prendere la macchina) o correre. E tuttavia la maratona per ridefinire gli obiettivi del controllo pressorio e migliorarne la gestione parte proprio da Orlando il 9 Novembre, data di presentazione dei risultati dello studio SPRINT al meeting annuale dell’American Heart Association e di pubblicazione online del lavoro principale sul New England Journal of Medicine. Il razionale di questo studio è rappresentato dall’incertezza circa il target ottimale di riduzione della pressione sistolica che, nelle persone di età superiore ai 50 anni, diventa più importante della diastolica come predittore indipendente di rischio di eventi coronarici, ictus, scompenso cardiaco e insufficienza renale. Alcuni studi osservazionali avevano suggerito una relazione a forma di J tra livelli pressori e rischio cardiovascolare, secondo la quale al di sotto di un certo valore pressorio il rischio aumenterebbe anziché diminuire ulteriormente (Perkovic & Rodgers, N Engl J Med 2015;373:2175-8). Inoltre, un contributo alla confusione pressoria era venuto dai risultati dello studio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), che aveva dimostrato differenze relativamente modeste e non significative negli eventi cardiovascolari maggiori tra pazienti con diabete mellito di tipo 2 randomizzati a un target di pressione sistolica inferiore a 120 mm Hg  e quelli assegnati a un target inferiore a 140 mm Hg (Cushman et al, N Engl J Med 2010, 362:1575-85).

Lo studio SPRINT è un trial clinico randomizzato, controllato, in aperto, condotto interamente negli Stati Uniti con fondi pubblici (National Institutes of Health), disegnato per verificare l’ipotesi che un target di pressione sistolica più basso (<120 mm Hg) riduca il rischio di eventi clinici importanti rispetto all’obiettivo standard (<140 mm Hg) in persone di età ≥50 anni, con una pressione sistolica tra 130 e 180 mm Hg e un rischio elevato di eventi cardiovascolari per la presenza di uno o più dei seguenti criteri: malattia cardiovascolare clinica o subclinica, malattia renale cronica, rischio cardiovascolare stimato ≥15% a 10 anni, o un’età ≥75 anni. Erano esclusi pazienti con diabete mellito o pregresso ictus cerebrale. I partecipanti e il personale dello studio erano a conoscenza del gruppo di trattamento assegnato, mentre le persone coinvolte nell’accertamento e valutazione degli eventi clinici erano in cieco. Tutte le maggiori classi di farmaci anti-ipertensivi erano incluse nel formulario dello studio e il protocollo incoraggiava, senza porre vincoli restrittivi, l’uso delle classi farmacologiche con la più solida evidenza di riduzione degli eventi cardiovascolari. L’end-point primario era rappresentato dall’insieme di infarto miocardico, sindrome coronarica acuta senza esito infartuale, ictus, scompenso cardiaco acuto o morte per cause cardiovascolari. La stima della dimensione del campione prevedeva che 9250 partecipanti seguiti per un massimo di 6 anni avrebbero fornito allo studio un potere statistico di poco inferiore al 90% per dimostrare una riduzione relativa del rischio del 20% nel gruppo a target pressorio più basso, assumendo un tasso di eventi dell’end-point primario del 2,2% per anno nel gruppo di trattamento standard. Dei 14.692 pazienti valutati per i criteri di inclusione ed esclusione, 9.361 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento intensivo o al trattamento standard.

Le caratteristiche dei pazienti all’ingresso nello studio erano le seguenti: età media 68 anni (con 28% di persone di età ≥75 anni), circa 1/3 di genere femminile, pressione basale 140/78 mm Hg, GFR stimato (eGFR) 72 ml/min/1,73 m2, colesterolo totale 190 mg/dl, glicemia 99 mg/dl, uso di statine e di aspirina nel 43% e 51% dei partecipanti, rispettivamente, BMI ~30, circa due farmaci anti-ipertensivi per paziente e uno score medio di rischio cardiovascolare (secondo l’algoritmo Framingham) del 20% a 10 anni. Lo studio è stato interrotto precocemente, su raccomandazione del Data and Safety Monitoring Board, dopo un follow-up mediano di 3,26 anni (rispetto alla media pianificata di 5 anni) per chiara evidenza di superiorità del trattamento intensivo rispetto al trattamento standard. Al momento dell’interruzione dello studio, un evento dell’end-point primario si era verificato in 562 partecipanti, 243 (1,65% per anno) nel gruppo di trattamento intensivo e 319 (2,19% per anno) nel gruppo di trattamento standard (HR=0,75; 95% CI, 0,64-0,89; P<0,001), con un valore di NNT (numero necessario da trattare per evitare un evento) di 185 per anno di trattamento (o, come riportato dagli Autori, 61 per la durata mediana del follow-up di 3,26 anni). La separazione delle curve che descrivono l’andamento degli eventi nei due gruppi in funzione del tempo era evidente a un anno, quando la pressione sistolica media era di 121,4 mm Hg nel gruppo di trattamento intensivo e di 136,2 mm Hg nel gruppo di trattamento standard, e il numero medio di farmaci anti-ipertensivi era di 2,8 e 1,8, rispettivamente. La differenza di valori pressori si manteneva relativamente costante nel tempo, con una differenza media nei 3 anni di follow-up di circa 13 mm Hg tra i due gruppi di trattamento. Delle cinque componenti dell'end-point primario, lo scompenso cardiaco acuto (HR=0,62; 95% CI 0,45-0,84; P=0,002) e la morte per cause cardiovascolari (HR=0,57; 95% CI 0,38-0,85; P=0,005) risultavano significativamente ridotti dall'intervento intensivo. Complessivamente, si sono verificate 365 morti da qualunque causa, 155 nel gruppo di trattamento intensivo e 210 nel gruppo di trattamento standard (HR=0,73; 95% CI 0,60-0,90; P=0,003). I benefici del trattamento intensivo non erano significativamente modificati dalla presenza di una precedente malattia renale cronica, dall'età, dal genere, dalla razza, da una precedente malattia cardiovascolare o dal livello pressorio.  Quantunque l'incidenza di eventi avversi gravi fosse simile nei due gruppi di trattamento, circa il doppio dei partecipanti nel gruppo di trattamento intensivo aveva sofferto un evento avverso grave classificato come possibilmente o chiaramente correlato con l'intervento rispetto al gruppo di trattamento standard (220 vs 118). Tra questi eventi avversi, risultavano significativamente aumentati gli episodi di ipotensione, sincope, alterazioni degli elettroliti, danno renale acuto o insufficienza renale acuta (4,1% vs 2,5%; HR=1,66; P <0,001), con una distribuzione simile nei soggetti più anziani rispetto all'intera popolazione. Tra i partecipanti che avevano una malattia renale cronica all'ingresso nello studio, la percentuale che sviluppava una riduzione dell'eGFR di almeno il 50% o raggiungeva l'insufficienza renale terminale durante il follow-up era simile nei due gruppi di trattamento (1,1 vs 1,1%). Tuttavia, tra i partecipanti senza malattia renale cronica all'ingresso, la percentuale che andava incontro a una riduzione di almeno il 30% dell'eGFR fino a un valore <60 ml/min/1,73 m2  era circa 4 volte più alta nel gruppo di trattamento intensivo rispetto al gruppo di trattamento standard (1,21% vs 0,35%; HR=3,49; 95% CI 2,44-5,10; P<0,001). Quantunque i dati oggi disponibili non forniscano evidenza di un danno renale permanente associato a un target di pressione sistolica più bassa, la possibilità di un effetto negativo a lungo termine sulla funzione renale non può essere esclusa e andrà rivalutata durante l'ulteriore follow-up dei partecipanti.

Alla luce dei risultati dello studio SPRINT, come interpretare l'apparente insuccesso della stessa strategia d'intervento nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 reclutati nello studio ACCORD? Secondo gli Editorialisti del NEJM (Perkovic & Rodgers, N Engl J Med 2015;373:2175-8), le differenze tra i risultati dei due trial sono più apparenti che reali e riflettono il minore potere statistico dello studio ACCORD. Un test statistico di eterogeneità non mette in evidenza reali discrepanze tra gli effetti di un trattamento intensivo (con lo stesso target di pressione sistolica <120 mm Hg) sull'infarto non fatale, sull'ictus, sullo scompenso cardiaco e sull'end-point primario, così come definito da ciascun trial, nei soggetti con o senza diabete mellito. Lascio agli esperti di ipertensione valutare le implicazioni pratiche di questi risultati e la fattibiltà, costi ed effetti collaterali di perseguire un target pressorio più basso di quello standard nella pratica clinica, tenendo presente che siamo di fronte a un bisogno terapeutico non soddisfatto dalle attuali strategie in circa il 50% della popolazione di ipertesi. Gli Editors del New England Journal of Medicine (Drazen et al, N Engl J Med 2015; 373:2174-5) non esitano ad affermare "This clinical trial will change practice, and we are proud to publish it." Il messaggio che sembra venire dallo studio SPRINT appare analogo a quello che viene dalle più recenti raccomandazioni circa la riduzione dei livelli lipidici: modulare l'intensità degli interventi farmacologici per ridurre i livelli di fattori di rischio cardiovascolare in funzione del livello di rischio del paziente. Medicina di precisione?

Auguro a tutti un sereno periodo di Festività Natalizie e un 2016 portatore di pace. 

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma