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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes
N Engl J Med 2010;363:930-42.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Novembre 2010

Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes
The CURRENT-OASIS 7 Investigators
N Engl J Med 2010;363:930-42.

Questo mese ho deciso di affrontare una tematica complessa e controversa, che si è andata sviluppando nel corso degli ultimi 12 mesi, a proposito del clopidogrel e del suo impiego nelle sindromi coronariche acute (ACS). Quindi, non discuterò un singolo trial clinico ma una serie di studi e di sotto-studi genetici che hanno valutato l’impatto della dose, di alcuni polimorfismi genetici e di una potenziale interazione farmacocinetica con inibitori di pompa protonica (PPI) sulla risposta clinica alla somministrazione di clopidogrel. Per mettere le cose in prospettiva, dirò subito che si tratta di un farmaco antiaggregante piastrinico non più giovane, sotto attacco da parte dei suoi generici e di nuovi inibitori dello stesso target farmacologico, il recettore piastrinico dell’ADP P2Y12, già commercializzati (prasugrel) o recentemente approvati dall’European Medicines Agency (ticagrelor).

Il clopidogrel è stato approvato per l’impiego – in combinazione con l’aspirina – nelle ACS e nell’infarto acuto del miocardio sulla base di due trial clinici (Yusuf et al, New Engl J Med 2001;345:494-502; Chen et al, Lancet; 2005;366:1607-21) che ne hanno valutato efficacia e sicurezza in oltre 50.000 pazienti trattati con (CURE) o senza (COMMIT) una dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg/die fino a circa 9 mesi. Attualmente, la doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel rappresenta lo “standard-of-care” per pazienti con ACS, particolarmente per quelli candidati a un intervento di rivascolarizzazione coronarica (PCI). Tuttavia, già da tempo è stata documentata una marcata variabilità inter-individuale nella risposta farmacodinamica al clopidogrel (cf. il Trial Clinico del Mese, Febbraio 2009), etichettata impropriamente “resistenza”. In realtà, non esiste una resistenza del recettore P2Y12 al clopidogrel, ma una variabile trasformazione epatica del pro-farmaco nel suo metabolita attivo, catalizzata da alcuni iso-enzimi del citocromo P450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4). Inadeguati livelli del metabolita attivo possono essere determinati da alcuni polimorfismi del CYP2C19 (ad esempio, il CYP2C19*2 che si associa a perdita di funzione) o da un’interazione con farmaci inibitori del CYP2C19 (ad esempio, l’omeprazolo). Una ridotta formazione del metabolita attivo del clopidogrel si traduce in una scarsa inibizione dell’aggregazione piastrinica in risposta all’ADP, che può esporre il paziente con ACS al rischio di complicanze aterotrombotiche. L’ipotesi che un’inibizione del P2Y12 piastrinico più rapida, di grado più elevato e con una ridotta variabilità interindividuale possa tradursi in una riduzione di queste complicanze in pazienti con ACS è supportata dai risultati dei trial clinici del prasugrel (TRITON-TIMI 38: cf. il Trial Clinico del Mese, Novembre 2007) e del ticagrelor (PLATO: cf. il Trial Clinico del Mese, Ottobre 2009), che hanno dimostrato una riduzione relativa del rischio di circa il 15-20% rispetto al trattamento standard con clopidogrel.

Circa 14 mesi fa, in occasione del congresso annuale della European Society of Cardiology (ESC) (nella stessa sessione in cui è stato presentato lo studio PLATO), sono stati presentati i risultati dello studio CURRENT-OASIS 7. Tuttavia, diversamente dallo studio PLATO pubblicato online sul New England Journal of Medicine lo stesso giorno della sua presentazione, lo studio CURRENT-OASIS 7 è stato pubblicato soltanto un anno dopo (N Engl J Med 2010;363:930-42). Si tratta di una mega-trial in 25.086 pazienti con ACS, con un disegno fattoriale 2x2 per testare due diverse ipotesi: 1) che raddoppiare la dose di carico (da 300 a 600 mg) e quella di mantenimento iniziale (da 75 a 150 mg per 6 giorni) di clopidogrel riduca il rischio di eventi vascolari maggiori rispetto alle dosi standard; 2) che dosi più alte di aspirina (300-325 mg/die) siano più efficaci rispetto a basse dosi (75-100 mg/die). Il razionale della prima ipotesi è facilmente comprensibile alla luce di quanto ricordato sopra circa la variabilità interindividuale nella risposta farmacodinamica al clopidogrel. Più misterioso il razionale della seconda ipotesi, che fa riferimento a “wide geographic variations in practice patterns”, alimentate da linee guida delle società americane di cardiologia (American Heart Association [AHA] e American College of Cardiology [ACC]) che raccomandano dosi di aspirina 2-3 volte più alte di quelle raccomandate dall’ESC dopo PCI. In realtà, da un’analisi degli studi internazionali più recenti (TRITON-TIMI 38 e PLATO) emerge chiaramente che gli USA sono l’unico paese al mondo che si ostina a usare dosi di aspirina nel range 300-325 mg al giorno per questa indicazione. Che cosa possa fare questa dose di aspirina di più o di diverso rispetto a una dose 3-4 volte inferiore rimane un mistero di quel grande Paese, forse semplicemente ossessionato da misure extra-large di qualunque cosa.

L’outcome primario a 30 giorni (il solito composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus cerebrale) si è verificato nel 4,2% dei pazienti del gruppo doppia dose di clopidogrel e nel 4,4% nel gruppo dose standard (HR=0,94; 95% CI, 0,83-1,06; P=0,30). Sanguinamenti maggiori si sono verificati nel 2,5% e 2,0% dei pazienti, rispettivamente (HR=1,24; 95% CI, 1,05-1,46; P=0,01). Nel confronto tra dosi diverse di aspirina, non c’era differenza statisticamente significativa tra dosi “large” e dosi “small” relativamente all’outcome primario (HR=0,97; 95% CI, 0,86-1,09; P=0,61) o ai sanguinamenti maggiori (HR=0,99; 95% CI, 0,84-1,17; P=0,90). Tuttavia, c’era un aumento statisticamente significativo nei sanguinamenti minori e nei sanguinamenti gastrointestinali maggiori (0,4% vs 0,2%; P=0,04).

Come tipicamente avviene quando si torturano i dati con numerose analisi per sotto-gruppi, anche in questo caso i dati hanno confessato qualcosa. C’era una eterogeneità nominalmente significativa (P=0,03 per l’interazione) nell’effetto della dose doppia rispetto alla dose standard di clopidogrel nei 17.263 pazienti sottoposti a PCI vs i 7.823 pazienti non sottoposti a PCI. Nella discussione del lavoro, gli Autori ci dicono che il valore di P=0,03 per questa interazione era al di sopra della soglia predefinita di P≤0,01 per le interazioni nei sottogruppi e, poiché erano state fatte 13 analisi per sotto-gruppi nel confronto tra le dosi di clopidogrel, il risultato nel sotto-gruppo PCI poteva semplicemente riflettere il gioco del caso. Questa onesta ammissione (probabilmente il frutto di un anno di revisione da parte del New England Journal of Medicine) non ha impedito agli stessi Autori di pubblicare un altro lavoro sul Lancet (2010;376:1233-43) sugli stessi risultati del sotto-gruppo PCI, che conclude “In patients undergoing PCI for acute coronary sindromes, a 7-day double-dose regimen of clopidogrel was more effective than was the standard-dose regimen in reduction of ischaemic events and stent thrombosis”. Non saprei come definire questa pratica editoriale del Lancet e l’etica degli Autori. Sicuramente, non fanno un buon servizio alla cultura medico-scientifica.

Nonostante abbiano subito la stessa tortura di 13 analisi per sotto-gruppi, i risultati del confronto tra dosi di aspirina non hanno confessato. Gli Autori concludono “Accordingly, treatment with either lower-dose or higher-dose aspirin for the first 30 days appears to be acceptable in such patients”. A Roma, i tifosi che escono dallo stadio direbbero “e nun ce vonno stà” L’editoriale di Valentin Fuster (N Engl J Med 2010;363:976-977) che accompagna la pubblicazione del CURRENT-OASIS 7 conclude “It is time for the proponents of higher-dose aspirin to concede defeat and modify clinical practice”. Non si poteva dire in maniera più ultimativa e autorevole.

Mi rendo conto di aver esaurito lo spazio della mia rubrica per commentare questo studio. Lascio quindi dei suggerimenti bibliografici per approfondire la tematica del clopidogrel sul fronte dell’influenza di alcuni polimorfismi del CYP-450 (Mega et al, N Engl J Med 2009;360:354-62; Wallentin et al, Lancet 2010; 376:1320-28; Paré et al, N Engl J Med 2010;363:1704-14) e del trattamento concomitante con alcuni PPI, come l’omeprazolo (Hulot et al, J Am Coll Cardiol 2010; 56:134-43; Bhatt et al N Engl J Med published online on October 6, 2010). Nel leggere e analizzare criticamente questi interessanti risultati, tenete presente che la dimensione dell’effetto del clopidogrel aggiunto all’aspirina nelle ACS è soltanto una riduzione relativa del rischio del 20% rispetto al trattamento con la sola aspirina (Yusuf et al, N Engl J Med 2001;345:494-502). Quindi, riuscire a vedere un’attenuazione (o anche la perdita totale) di questo beneficio, come conseguenza di un polimorfismo del CYP2C19 o di un’interazione farmacocinetica con l’omeprazolo, richiede una numerosità adeguata del campione (o sotto-gruppo) studiato. E ricordatevi che non bisogna confondere la mancanza di evidenza di un correlato clinico di un’interazione (biologicamente e farmacologicamente plausibile) con l’evidenza di una mancanza di interazione clinicamente rilevante tra due farmaci.

Magari, ne riparliamo al mio ritorno dal meeting dell’American Heart Association (Chicago, 13-18 Novembre, 2010), se ci saranno novità su questo fronte.

A presto,

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it