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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein - Ridker et al for the JUPITER Study Group
N Engl J Med 2008;359:2195-207


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Novembre 2008

Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein - Ridker et al for the JUPITER Study Group
N Engl J Med 2008;359:2195-207.

La mia attesa per i risultati dello studio JUPITER inizia alle 7 di mattina di Domenica 9 Novembre, correndo con uno degli autori per le strade ancora addormentate di New Orleans, dove sta per cominciare il meeting annuale dell’American Heart Association. Insieme con noi corre – senza esserci dati un appuntamento – una marea di gente. Arrivando in vicinanza del Mississippi una persona ci chiede “is there a race?”, il mio amico risponde “no, it’s just cardiologists”. È una giornata bellissima, insolitamente limpida per il clima tipicamente umido della Louisiana. I danni dell’uragano Kathrina non si vedono più nella zona centrale di New Orleans, e la recente elezione di Obama ha creato un clima di grandi aspettative che si leggono negli occhi delle persone che incontri.
La presentazione dello studio JUPITER è prevista per le 4 del pomeriggio e c’è un embargo sui risultati dello studio fino alle 9 di mattina che il mio amico intende rispettare. Mi faccio spiegare il razionale dello studio: si tratta di testare l’ipotesi, avanzata da Paul Ridker, che un livello elevato di proteina C-reattiva (CRP) – in presenza di livelli di LDL-colesterolo al di sotto della soglia per considerare un trattamento farmacologico – possa identificare una popolazione ad “alto rischio” di eventi cardiovascolari in grado di beneficiare degli effetti “anti-infiammatori” di una statina in prevenzione primaria. Obietto che, in assenza di una popolazione di controllo con livelli normali di CRP, sarà difficile stabilire un nesso di causalità tra la riduzione di questo marker aspecifico di infiammazione e la riduzione di eventi. Dal punto di vista meccanicistico mi sembra improbabile che i risultati dello studio possano superare la barriera bostoniana del “so what?”. Però la dimensione dell’effetto potrebbe rappresentare un aspetto importante della rilevanza clinica dello studio. Provo ad azzardare qualche ipotesi numerica. Il mio amico accelera il passo, e poi sentenzia “it’s a home-run” (espressione del baseball per indicare un tiro fuoricampo, imprendibile).
OK, assumiamo che la rosuvastatina abbia ridotto in maniera importante il rischio di eventi vascolari maggiori: il problema sarà la dimensione del beneficio assoluto, dato che non mi aspetto che il tasso annuale di questi eventi possa – nel contesto di un trial clinico contemporaneo – superare di molto l’un per cento. Il flusso di endorfine, che si attiva correndo, mi fa sparare un numero di NNT (numero di persone da trattare per prevenire un evento) compreso tra 100 e 200. Il mio amico non fa una piega, ma cambia discorso. Siamo sulla via del ritorno e, tra poco, potremo ragionare sui numeri reali. Alle 9 sono nella sede del congresso e apro la mia posta elettronica. C’è un early release del New England Journal of Medicine che pubblica on-line lo studio JUPITER. Leggendo l’abstract i risultati sembrano sensazionali, tanto da aver fatto interrompere prematuramente lo studio dopo meno di due anni di follow-up rispetto ai 4 anni previsti dal protocollo. Resisto alla tentazione di leggere il lavoro.
La presentazione di Paul Ridker nel pomeriggio è lucida e appassionata. Ridker ha pubblicato una serie impressionante di lavori nel corso degli ultimi 12 anni: sul valore predittivo della CRP come marker indipendente di rischio cardiovascolare; sull’apparente modifica degli effetti dell’aspirina in funzione dei livelli di CRP (suggerendo, sulla base di un’analisi per sotto-gruppi del Physicians’ Health Study, che l’aspirina possa ridurre il rischio di un primo infarto anche attraverso un effetto anti-infiammatorio); e sulla capacità delle statine di ridurre i livelli di CRP. Una parte del costo dei kit commerciali per misurare la CRP ad alta sensibilità serve a pagare royalties al Brigham and Women’s Hospital – dove Paul Ridker lavora – per brevetti nei quali figura come co-inventore.
Una delle cose che mi colpiscono nella presentazione dei risultati è il valore di NNT: 25. “Ho toppato di brutto” penso tra me e me. Poi, nelle conclusioni, sostiene che una diffusa applicazione di questa strategia di prevenzione primaria potrebbe evitare, nell’arco di 5 anni, 250.000 nuovi casi di eventi e procedure cardiovascolari, soltanto negli Stati Uniti. Bingo! Il giorno dopo, la notizia è sulla prima pagina del New York Times. Nelle pagine interne, viene riprodotta una figura del lavoro che mostra le curve di Kaplan Meier degli eventi che compongono l’end-point primario nei due gruppi di trattamento. Confesso che fa un certo effetto! Mi dico: lo leggerò in aereo, sulla via del ritorno, e magari ci scrivo “Il Trial Clinico del Mese”.
L’ho letto durante il volo New Orleans-Atlanta, ed eccomi sul lungo volo Atlanta-Roma a cercare di raccontarvelo, dopo una pausa di riflessione.
Lo studio JUPITER ha reclutato 17.802 uomini (di almeno 50 anni di età) e donne (di almeno 60 anni) apparentemente sani, con valori di LDL-colesterolo inferiori a 130 mg/dl e con livelli di CRP eguali o superiori a 2,0 mg/L. Dopo un mese di run-in con placebo, per controllare la compliance, queste persone sono state randomizzate – nell’arco di 4 anni – a ricevere rosuvastatina 20 mg/die o placebo. Il protocollo prevedeva 11 visite di follow-up fino a 60 mesi dalla randomizzazione. L’end-point primario dello studio era rappresentato dalla combinazione di infarto miocardico non fatale, ictus cerebrale non fatale, ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizazzione arteriosa, o morte per cause cardiovascolari. Il calcolo della dimensione del campione richiedeva il raggiungimento di 520 eventi confermati dell’end-point primario, per avere un potere statistico del 90% per dimostrare una riduzione relativa del rischio di questi eventi del 25%. Il protocollo prevedeva due analisi ad interim con delle regole per fermare lo studio, nel caso di superamento di una certa soglia di efficacia. Questa soglia è stata superata alla prima valutazione prevista, e il Data and Safety Monitoring Board ha votato di raccomandare l’interruzione dello studio il 29 marzo 2008.
La popolazione reclutata da 1.315 centri in 26 paesi aveva un’età mediana di 66 anni e comprendeva un 38% di donne. Oltre il 50% di questi soggetti avevano più di 65 anni, circa il 60% erano ipertesi, circa un terzo erano obesi e – sulla base dei principali fattori di rischio cardiovascolare – circa la metà avevano un rischio, calcolato secondo il Framingham score, superiore al 10% a 10 anni. I valori basali di LDL-colesterolo erano di 108 mg/dl e quelli di CRP circa 4,2 mg/L. Questi parametri sono stati ridotti dalla rosuvastatina nella misura del 50% e del 37%, rispettivamente.
Dopo circa 2 anni di follow-up, il tasso annuale di eventi dell’end-point primario era di 1,36% nel gruppo placebo e 0.77% nel gruppo rosuvastatina: HR 0,56 (95% CI 0,46-0,69, P<0,00001). Estrapolando questa differenza ad un trattamento per 5 anni, gli autori riportano un valore di NNT=25 per la prevenzione di un evento dell’end-point primario. Le singole componenti dell’end-point primario risultavano uniformemente ridotte nella misura del 40-50% e c’era una riduzione statisticamente significativa della mortalità totale del 20%.
Il trattamento con rosuvastatina risultava ben tollerato, senza alcun segnale di tossicità muscolare, epatica o renale. C’era, tuttavia, un lieve aumento dell’emoglobina glicata nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al placebo (5,9 vs 5,8%, P=0,001) ed una maggiore frequenza di diabete di nuova diagnosi riportata dal medico (3,0 vs 2,4%, P=0,01).
Nella discussione gli autori enfatizzano come la riduzione relativa del rischio osservata nello studio JUPITER sia circa due volte maggiore di quella attesa sulla base della riduzione dei livelli di LDL-colesterolo: 47% vs 25%. Questa apparente discrepanza, che Ridker et al attribuiscono alla riduzione dei livelli elevati di CRP, è probabilmente più apparente che reale. Infatti il limite superiore del 95% CI (0,69) non è molto distante dalla riduzione relativa del rischio attesa; inoltre l’interruzione prematura del trial può aver esagerato la stima di efficacia (cf. Bassler et al. Early stopping of randomized trials for overt efficacy is problematic. J Clin Epidemiol 2008;61:241-246).
Che dire quindi di questo clamoroso “home run”? A me sembra che il punto segnato dalla squadra del Brigham and Women’s Hospital rappresenti un “vantaggio” più modesto di quello apparente, sia dal punto di vista della conoscenza che dal punto di vista delle applicazioni pratiche. Per quanto riguarda il ruolo dell’infiammazione nella genesi delle complicanze aterotrombotiche, questo studio non è in grado di far avanzare più che tanto la nostra comprensione, sia perché manca un gruppo di controllo importante (quello delle persone con livelli normali di CRP), sia perché la maggior parte del beneficio clinico della rosuvastatina può essere spiegato dalla riduzione dei livelli di LDL-colesterolo. Dal punto di vista delle potenziali applicazioni su vasta scala di questa strategia di screening (misurazione di CRP) e prevenzione primaria (con rosuvastatina), c’è da ragionare sui seguenti termini del problema:
1. La dimensione del beneficio osservato è relativamente modesta: se la calcoliamo sulla base degli “hard” end-points (infarto, ictus o morte per cause cardiovascolari), come si fa abitualmente per confrontare interventi farmacologici diversi nel campo cardiovascolare, si passa da un tasso annuale di 0,85% con placebo al 0,45% con rosuvastatina. Quindi, il beneficio assoluto è di 4 eventi vascolari maggiori evitati per 1.000 persone trattate con rosuvastatina per un anno: NNT=250 (e non i 25 riportati sul lavoro, mettendo insieme “soft” e “hard” end-points ed estrapolando il beneficio a 5 anni di trattamento). Inoltre a questa stima puntuale di 250 va applicata l’incertezza statistica che deriva dal 95% CI della riduzione relativa del rischio, quindi: si va da un valore minimo di 196 ad un valore massimo di 385. Andranno fatte valutazioni di costo/beneficio per decidere in quali circostanze utilizzare questa strategia rispetto ad altre.
2. Anche se apparentemente rassicurante per i due anni di trattamento, il profilo di sicurezza di questa strategia nel lungo termine (com’è necessariamente un intervento di prevenzione primaria) rimane inesplorato, su almeno due fronti. Quello della sicurezza di livelli estremamente bassi di LDL-colesterolo, e quello della sicurezza della rosuvastatina. In questo ambito il problema del diabete mellito di nuova diagnosi rimane da chiarire.
Stiamo atterrando. Buona lettura!


Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it