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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

“Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”
Wiviott SD et. al for the TRITON-TIMI 38 Investigators
N Engl J Med 2007; 357: 2001-15


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Novembre 2007

Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes
Wiviott SD et al for the TRITON-TIMI 38 Investigators, N Engl J Med 2007; 357: 2001-15).

Dopo circa 10 anni di stasi, il campo dei farmaci antiaggreganti piastrinici sta vivendo una stagione di relativa innovazione. Quattro nuove molecole sono in fase 3 di sviluppo clinico ed una decina di trial clinici randomizzati sono stati pianificati, sono in corso o appena completati in circa 100.000 pazienti con patologia aterotrombotica a livello coronarico o cerebrovascolare. Tra questi, lo studio TRITON-TIMI 38 è stato recentemente completato ed i risultati presentati il 4 novembre 2007 al Meeting dell’American Heart Association e pubblicati contemporaneamente online sul New England Journal of Medicine (www.nejm.org). Si tratta di uno studio che ha messo a confronto il prasugrel con il clopidogrel in 13.608 pazienti con sindromi coronariche acute (tutti, ovviamente, trattati con aspirina) per i quali era previsto un intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI). Il prasugrel è una tienopiridina con lo stesso meccanismo d’azione del clopidogrel (inattivazione permanente del recettore piastrinico dell’ADP, P2Y12) sviluppata congiuntamente da Daiichi Sankyo ed Eli Lilly. La differenza maggiore tra prasugrel e clopidogrel sembra essere legata alla più completa e riproducibile trasformazione epatica del profarmaco nel metabolita attivo del primo rispetto al secondo. Questo si traduce in una inibizione dell’aggregazione piastrinica da ADP più rapida, più profonda e con minore variabilità interindividuale dopo somministrazione di prasugrel nei confronti del clopidogrel.
Pertanto, lo studio TRITON-TIMI 38 è al contempo uno studio registrativo di fase 3 della nuova tienopiridina, ed uno studio meccanicistico per testare l’ipotesi (niente affatto scontata) che una maggiore inibizione dell’aggregazione piastrinica da ADP si traduca in una riduzione degli eventi ischemici con un aumento accettabile delle complicanze emorragiche. Mission impossible? Probabilmente no. Sebbene i mediatori dell’attivazione piastrinica che giocano un ruolo importante nella trombosi arteriosa siano gli stessi che contribuiscono all’emostasi primaria (Davì & Patrono, N Engl J Med, in press), è biologicamente plausibile che, selezionando pazienti ad alto rischio di complicanze ischemiche e basso rischio di sanguinamenti, il bilancio tra la riduzione delle prime ed aumento dei secondi possa risultare favorevole. Ed è questa la strategia seguita dal gruppo cooperativo TIMI (www.TIMI.org), guidato da Eugene Braunwald a Boston, con un’ampia partecipazione internazionale. I pazienti con sindromi coronariche acute (3 su 4 con angina instabile o infarto miocardico senza sopra-slivellamento del tratto ST, e 1 su 4 con infarto con elevazione del tratto ST) sono stati selezionati per essere a rischio cardiovascolare medio-alto e basso rischio di complicanze emorragiche, attraverso opportuni criteri di inclusione ed esclusione. Inoltre, il protocollo dello studio prevedeva che l’adeguatezza dell’anatomia coronaria per l’intervento di PCI fosse nota prima della randomizzazione. Questo ha fatto sì che il trattamento in studio sia stato somministrato durante la PCI in 3 pazienti su 4, favorendo in tal modo il prasugrel rispetto al clopidogrel per le considerazioni farmacocinetiche sopra esposte, per lo meno in termini di impatto sulle complicanze ischemiche peri-procedurali.
I risultati principali dello studio TRITON dimostrano che l’incidenza dell’end-point primario (il solito composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari) al termine del follow-up (circa 15 mesi) è stata significativamente più bassa del 19%, in termini relativi, e del 2,2% in termini assoluti, nei pazienti trattati con prasugrel (9,9%) rispetto a quelli trattati con clopidogrel (12,1%), con incertezza statistica molto contenuta intorno alla stima di questa riduzione (rischio relativo 0,81; 95% CI, 0,73-0,90). Il beneficio del nuovo trattamento si osservava precocemente (già a 3 giorni dalla randomizzazione) e si manteneva durante tutto il follow-up. Quindi, sia la più rapida che la più intensa inibizione dell’aggregazione piastrinica da ADP associate all’uso del prasugrel hanno contribuito alla riduzione degli eventi ischemici rispetto alla terapia standard. Tuttavia, se guardiamo alla differenza numerica di questi eventi nell’end-point composito (138 eventi in meno nel gruppo prasugrel rispetto al gruppo clopidogrel), scopriamo che questa differenza è interamente spiegata dalla differenza numerica in uno solo dei tre componenti, l’infarto miocardico non fatale, senza differenze statisticamente significative nell’ictus non fatale e nella mortalità cardiovascolare. E’ vero che l’infarto non fatale rappresenta circa il 70% di tutti gli eventi ischemici, e tuttavia non si vede neanche un trend di riduzione per le complicanze cerebrovascolari, mentre c’è un trend di riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. È riportata anche una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di infarto miocardico seguito da morte per cause cardiovascolari: dal 0,7% del gruppo clopidogrel al 0,4% del gruppo prasugrel, una differenza assoluta di 3 morti evitate dal prasugrel per 1000 pazienti trattati. Sono risultati ridotti anche diversi end-point secondari di efficacia, compresa la trombosi definita o probabile dello stent, sia nel caso di stent metallici che di stent a rilascio di farmaci.
E sul fronte della sicurezza del nuovo trattamento? Non sorprende che l’uso del prasugrel produca più complicanze emorragiche maggiori (così definite secondo i criteri TIMI) rispetto al clopidogrel: 2,4% verso 1,8%, un aumento relativo del rischio di circa un terzo ed un eccesso assoluto di 6 sanguinamenti maggiori per 1000 pazienti trattati. Questo eccesso comprende anche un numero significativamente maggiore di sanguinamenti fatali: 3 per 1000 pazienti trattati con prasugrel. Quindi, per ogni morto in meno come conseguenza di un infarto miocardico c’era un morto in più come conseguenza di una emorragia. Facendo il confronto tra numero di pazienti da trattare per circa 15 mesi per evitare un evento ischemico fatale o non fatale (NNT=46) e quello per provocare un evento emorragico maggiore fatale o non fatale (NNH=167), il rapporto sembra favorevole al trattamento con prasugrel rispetto al trattamento standard con clopidogrel. Tuttavia, come notato sopra, i criteri di inclusione ed esclusione dello studio fanno sì che questo rapporto beneficio/rischio rifletta il miglior scenario possibile per il prasugrel, e cioè quello di pazienti ad alto rischio di complicanze ischemiche e basso rischio di complicanze emorragiche. E’ verosimile, ed almeno in parte confermato da alcune analisi per sottogruppi (con tutti i limiti di queste analisi) effettuate post-hoc dagli Autori, che tale rapporto beneficio/rischio possa essere molto diverso in pazienti con sindromi coronariche acute a rischio ischemico medio-basso e rischio emorragico medio-alto. E’ interessante notare come sia gli autori dello studio che l’editoriale (Bhatt DL, N Engl J Med 2007; 357:2078-81) che accompagna l’articolo enfatizzino nelle conclusioni la necessità di valutare sia il rischio cardiovascolare che il rischio emorragico del singolo paziente, ai fini di una scelta individualizzata della terapia antitrombotica più adeguata. Per andare in questa direzione, sarà necessario sviluppare algoritmi predittivi e/o identificare biomarker del rischio emorragico, oggi sostanzialmente inesistenti.
Viste le analogie di “classe” tra prasugrel e clopidogrel, era possibile ottenere gli stessi effetti del primo con una dose più alta del secondo? Apparentemente no, sulla base di uno studio dello stesso gruppo TIMI (PRINCIPLE-TIMI 44) che dimostra come anche una dose doppia di clopidogrel rispetto a quella adoperata nello studio TRITON-TIMI 38 non raggiunga lo stesso effetto inibitorio sull’aggregazione piastrinica da ADP del prasugrel (Wiviott et al., Circulation, in press), per una verosimile saturabilità della formazione del metabolita attivo del clopidogrel a livelli insufficienti per inattivare completamente il recettore P2Y12. Se non emergeranno sorprese nell’iter registrativo del prasugrel (è da verificare in altri studi l’apparente aumento di cancro del colon notato in questo studio), l’ampliamento dell’armamentario terapeutico con l’arrivo di una terza tienopiridina potrebbe rappresentare un vantaggio per i pazienti con sindromi coronariche acute, qualora la definizione dell’indicazione da parte delle autorità regolatorie ed il comportamento prescrittivo dei cardiologi siano coerenti con un approccio individualizzato alla terapia antitrombotica, sulla base delle considerazioni sopra esposte.

Seguiremo questi sviluppi e vi terremo informati. Buone letture!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it