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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Oral buflomedil in the prevention of cardiovascular events in patients
with peripheral arterial obstructive disease
A randomized, placebo-controlled, 4-year study
Limbs International Medicinal Buflomedil (LIMB) Study Group
Circulation 2008; 117:816-822


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Marzo 2008

Oral buflomedil in the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral arterial obstructive disease
A randomized, placebo-controlled, 4-year study
LIMB Study Group, Circulation 2008; 117:816-822

Confesso che, dopo tanti risultati negativi, sono stato attratto a leggere questo studio dai dati estremamente positivi riportati nell’abstract. Si tratta di un trial clinico randomizzato del buflomedil verso placebo in pazienti con vasculopatia periferica ostruttiva. Questa localizzazione della malattia aterotrombotica è caratterizzata da lesioni vascolari che limitano il flusso di sangue agli arti inferiori e sono responsabili di sintomatologia dolorosa in seguito a esercizio fisico, limitando la distanza che il paziente può camminare senza dolore (cosiddetta, claudicatio intermittens). Tuttavia, la localizzazione periferica della malattia è anche spia di una aterosclerosi diffusa ad altri distretti vascolari, e le complicanze maggiori in questi pazienti sono rappresentate da infarto miocardico e ictus cerebrale di natura ischemica. Pertanto, i pazienti con vasculopatia periferica – a causa dell’alto rischio cardiovascolare – sono normalmente trattati con il solito repertorio di farmaci in grado di ridurre il rischio di eventi vascolari di natura aterotrombotica: aspirina o clopidogrel (a seconda dei paesi e della rimborsabilità del clopidogrel), ACE-inibitori e statine.
Una diversa classe di farmaci di largo impiego in questa patologia è rappresentata da molecole con proprietà “vasoattive” che, attraverso diversi meccanismi d’azione, riducono la sintomatologia ischemica aumentando la distanza di cammino libera da dolore. Queste includono la pentossifillina, il cilostazolo (gli unici approvati dalla Food and Drug Administration) e varie altre molecole, tra le quali il buflomedil. Questo farmaco è un a1-, a2-adrenolitico approvato in Europa per l’indicazione in questione. Dopo circa 20 anni di ricerca clinica sul buflomedil, la più recente Cochrane Database Systematic Review (de Backer et al, 2008; (1):CD000988) conclude che “there is little evidence available to evaluate the efficacy of buflomedil for intermittent claudication”. Quindi, ben venga uno studio clinico che decida di valutare l’impatto di questo farmaco sulle complicanze cardiovasacolari di circa 2.000 pazienti trattati in media per circa 3 anni. Il protocollo dello studio LIMB prevedeva che altri vasodilatatori fossero interrotti e che i pazienti non in trattamento con farmaci antitrombotici fossero incoraggiati a utilizzare aspirina (75-100 mg/die) o anticoagulanti orali. Il dosaggio di buflomedil doveva essere aggiustato in base alla funzione renale, e compreso tra i 150 e 300 mg bid. L’end-point primario dello studio era rappresentato dalla combinazione di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, deterioramento sintomatico della vasculopatia periferica (definito con criteri clinici o strumentali, o dalla implementazione di nuove strategie terapeutiche), o amputazione dell’arto. Come dire, di tutto di più: un mix di “soft” end-points che riflettono – presumibilmente – la progressione della malattia aterosclerotica periferica, e di “hard” end-points che riflettono le complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica a livello cardiaco e cerebrale. L’ipotesi primaria era che il buflomedil fosse superiore al placebo nel prevenire questi “eventi cardiovascolari”. Il calcolo della dimensione del campione era basato su queste attese: che l’incidenza di eventi nel gruppo placebo fosse compresa tra il 20 e il 24% a tre anni e che il buflomedil riducesse il rischio di questi eventi del 25%.
Le caratteristiche di base dei 2078 pazienti randomizzati erano alquanto insolite: età mediana, 61 anni; soltanto il 15% diabetici; tre su quattro trattati con aspirina, uno su tre trattato con ACE-inibitori e soltanto uno su sei trattato con statine. E’ vero, il reclutamento dei pazienti è avvenuto tra il 2000 e il 2002 e il follow-up è stato completato nel 2004, ma non stiamo parlando della preistoria. Evidenza dell’efficacia della simvastatina in questo tipo di pazienti era stata pubblicata nel 1998 sulla base di un’analisi per sottogruppi dello studio 4S, e confermata nel 2003 da uno studio con atorvastatina. E’ vero che 26 dei 123 centri partecipanti si trovavano in Russia, Repubblica Ceca e Ungheria, ma la stragrande maggioranza dei centri erano in Francia.
Altra sorpresa: il tasso di eventi cardiovascolari registrati dopo circa 3 anni nel gruppo di controllo è risultato molto più basso dell’atteso: 12,4%. Nonostante tutto ciò, il buflomedil riduceva il rischio di queste complicanze del 26% (rischio relativo, 0,74; intervallo di confidenza al 95%, 0,60-0,92; P= 0,0163). Tuttavia, se si esamina attentamente la scomposizione di questo dato aggregato, ci si accorge che circa la metà dell’apparente beneficio è spiegata dalla riduzione degli “eventi” di deterioramento della vasculopatia periferica. Il tasso annuale dei veri eventi vascolari maggiori (infarto, ictus o morte per cause cardiovascolari) era del 2,4% nel gruppo placebo e del 2,0% nel gruppo buflomedil (una differenza statisticamente non significativa). Un adeguato trattamento degli stessi pazienti con statine e ACE-inibitori avrebbe prodotto risultati migliori su questo fronte. Il profilo di tollerabilità del farmaco – come spesso accade in questi casi – è risultato simile a quello del placebo. Gli autori del lavoro concludono che l’uso del buflomedil dovrebbe essere considerato in aggiunta a un trattamento antiaggregante piastrinico nei pazienti con vasculopatia periferica sintomatica.
Perché un vasodilatatore periferico dovrebbe ridurre il rischio di eventi di natura trombotica? Gli autori del lavoro sostengono che il buflomedil è in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica e di prevenire l’adesione leucocitaria all’endotelio durante ipossia, ma nelle conclusioni dicono “the exact mechanism of action of buflomedil remains to be elucidated”. E’ vero che l’attivazione piastrinica ha un ruolo importante sia nello sviluppo della placca aterosclerotica che nelle complicanze trombotiche dell’aterosclerosi (Davì & Patrono, N Engl J Med 2007;357:2482-94). Tuttavia, l’evidenza citata dagli autori circa un effetto anti-aggregante piastrinico del buflomedil (Ryckewaert et al, Haemostatis 1990;20:181-91) è relativa ad una inibizione dell’aggregazione indotta da adrenalina, a concentrazioni micromolari, e a modesti effetti sulla risposta piastrinica all’ADP e al collagene, a concentrazioni millimolari.
Era realistico attendersi una riduzione di un quarto degli eventi vascolari maggiori in pazienti trattati con aspirina? Lo studio CHARISMA (Bhatt et al, N Engl J Med 2006;354:1706-17), che includeva circa 2.800 pazienti con vasculopatia periferica sintomatica, ha fallito nel dimostrare un beneficio di queste dimensioni del clopidogrel in combinazione con aspirina rispetto alla sola aspirina (Bhatt et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8).
Quindi, quali conclusioni trarre dallo studio LIMB? Innanzitutto, il suo disegno e la scelta dell’end-point primario non riflettono le linee guida regolatorie per gli studi clinici della vasculopatia periferica ed è poco verosimile che l’indicazione e la rimborsabilità del buflomedil vengano modificate dai risultati di questo studio. Dal punto di vista conoscitivo, la sostanziale incertezza circa il meccanismo d’azione del buflomedil e la eterogeneità dei meccanismi alla base della progressione della vasculopatia periferica, rispetto ai meccanismi delle complicanze trombotiche cardiache e cerebrali, non consentono di trarre conclusioni univoche sulla fisiopatologia di questa malattia.
L’editoriale di M.S. Conte (Circulation 2008;117:717-719) che accompagna la pubblicazione dello studio LIMB conclude “The clinical evidence to date does not support the inclusion of buflomedil among the few pharmacological agents that provide meaningful benefit for PAD patients”. Difficile essere più lapidari di così.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it