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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery
Deveraux et al for the POISE-2 Investigators


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Maggio 2014

Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery
Deveraux et al for the POISE-2 Investigators
N Engl J Med 2014; 370:1494-503.

Il trial clinico che ho scelto di commentare questo mese è stato pubblicato poche settimane fa sul New England Journal of Medicine. La mia scelta è stata influenzata da diversi fattori: 1) lo studio POISE-2 è stato disegnato e coordinato dal Population Health Research Institute canadese, guidato da Salim Yusuf;    2) è stato finanziato con fondi pubblici (Canadian Institutes of Health Research); 3) è di grandi dimensioni: oltre 10.000 pazienti reclutati in 135 ospedali in 23 paesi; 4) nonostante questo, riporta risultati negativi o -forse- inconclusivi. Di che si tratta? Questo studio affronta l’incertezza sul rapporto rischio/beneficio di utilizzare aspirina a basse dosi nei pazienti che vanno incontro a interventi di chirurgia non cardiaca.  Questo tipo di chirurgia si associa ad attivazione piastrinica e aumentato rischio di infarto miocardico nei primi 5 giorni successivi all’intervento. Poiché l’aterotrombosi  coronarica può rappresentare un meccanismo alla base dell’infarto periprocedurale, sembrava logico valutare l’efficacia e la sicurezza dell’aspirina a basse dosi  nel prevenire gli eventi coronarici fatali e non fatali che si verificano entro il primo mese dall’intervento chirurgico.  A fronte di questo potenziale beneficio, c’è l’atteso aumento di complicanze emorragiche come conseguenza della compromissione dell’emostasi primaria causata dall’aspirina attraverso il blocco della produzione piastrinica di trombossano (TX)A2. La sostanziale incertezza terapeutica al momento di disegnare il trial era testimoniata dalla bassa percentuale di pazienti (circa un terzo) che ricevevano aspirina subito prima o subito dopo l’intervento, e giustificava (almeno in parte) un confronto randomizzato verso placebo.
Lo studio POISE-2 aveva un disegno fattoriale 2x2, per valutare separatamente gli effetti di aspirina verso placebo e di  clonidina verso placebo (i risultati di questo secondo confronto, anch’essi negativi, sono stati pubblicati sullo stesso numero del NEJM). La randomizzazione era stratificata in base all’essere o meno già in trattamento con aspirina: per i pazienti non trattati (initiation stratum) era prevista l’assunzione di aspirina (200 mg) o placebo subito prima dell’intervento chirurgico e la prosecuzione (alla dose di 100 mg al giorno) fino a 30 giorni; per i pazienti già in trattamento con aspirina (continuation stratum) era prevista l’interruzione almeno 3 giorni prima della chirurgia ed un periodo di trattamento randomizzato, aspirina o placebo (come nell’initiation stratum) per 7 giorni, dopodiché i pazienti riprendevano il loro precedente trattamento con aspirina. L’end-point primario era rappresentato dal composito di morte o infarto miocardico a 30 giorni dalla randomizzazione. Il calcolo della dimensione del campione era basato sulle seguenti ipotesi: una frequenza attesa dell’end-point primario del 6,1% nel gruppo placebo e una riduzione relativa del rischio del 25% nel gruppo aspirina; 10.000 pazienti avrebbero fornito allo studio un potere statistico dell’84% per verificare questa ipotesi.
L’età media dei pazienti era di circa 69 anni, poco più della metà erano di genere maschile, e circa un terzo aveva una storia di malattia vascolare. Nei pazienti già in trattamento con aspirina (circa il 44% del totale), l’aspirina era stata sospesa 7 giorni (mediana, range interquartile: 4-8) prima della chirurgia. L’outcome primario si è verificato nel 7,0% dei 4.998 pazienti del gruppo aspirina e nel 7,1% dei 5.012 pazienti del gruppo placebo (HR=0,99; 95% CI 0,86-1,15; P=0,92), con risultati analoghi nei due strati. Nei pazienti trattati con aspirina, il rischio di sanguinamenti maggiori (per lo più a livello della ferita chirurgica) era aumentato di circa un quarto (4,6% vs 3,8%; HR=1,23; 95% CI 1,01-1,49; P=0,04), in misura analoga nei due strati. Il composito di sanguinamenti maggiori o quelli che mettevano in pericolo la vita del paziente rappresentava un predittore indipendente di infarto miocardico (HR=1,82; 95% CI 1,40–2,36; P<0,001).
Che dire di questi risultati sconfortanti? Varie cose: la prima è che – nonostante la numerosità – lo studio era probabilmente sottodimensionato per testare un’ipotesi realistica di riduzione del rischio. Come indicato sopra, circa due terzi dei pazienti  non avevano una storia di malattia vascolare; in queste condizioni cliniche di basso rischio cardiovascolare, l’aspirina riduce gli eventi vascolari maggiori di circa il 10% (e non del 20-25%, come nei pazienti ad alto rischio in prevenzione secondaria) (ATT Collaboration, Lancet 2009;373:1849-60). Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% ci dice che non possiamo escludere una riduzione del rischio del 14%. La seconda considerazione è che, diversamente dall’infarto spontaneo e da quello indotto dalle procedure di rivascolarizzazione coronarica (nei quali il meccanismo fisiopatologico prevalente è una trombosi coronarica innescata da una rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica), i meccanismi alla base di un infarto miocardico nei primi giorni dopo un intervento di chirurgia non cardiaca sono molteplici: l’eccessivo sanguinamento, gli spostamenti drammatici di liquidi, la tachicardia persistente, lo stress miocardico con ostruzione coronarica fissa, la profonda ipotensione o ipertensione, la rottura di una placca coronarica, e lo spasmo coronarico (Vaishnava & Eagle, N Engl J Med 2014; 370:1554-5). Strategie farmacologiche mirate a mitigare uno di questi meccanismi (es, l’attivazione piastrinica) potrebbero provocarne un altro. Pertanto è possibile che l’aspirina abbia prevenuto alcuni infarti perioperatori attraverso l’inibizione della formazione di un trombo coronarico ed abbia causato alcuni infarti attraverso la maggior perdita di sangue e la conseguente discrepanza tra domanda e offerta di ossigeno a livello miocardico. Un po’ come la neutralizzazione del beneficio dell’aspirina nella prevenzione primaria dell’ictus cerebrale, legata a  una riduzione dell’ictus ischemico e  un aumento dell’ictus emorragico (ATT Collaboration, Lancet 2009). La terza ipotesi è che l’intervallo posologico di 24 ore della somministrazione di aspirina sia inadeguato in una situazione clinica verosimilmente associata a  un accelerato turn-over piastrinico e conseguente accelerata sostituzione del target farmacologico modificato dall’aspirina. Studi nel diabete mellito (Rocca et al, J Thromb Haemost 2012;10:1220-30) e nella trombocitemia essenziale (Pascale et al, Blood 2012;119:3595-603; Patrono et al, Blood 2013;121:1701-11) dimostrano chiaramente questa evenienza e la necessità di una doppia somministrazione giornaliera di aspirina per correggere un accelerato recupero dell’attività della COX-1 piastrinica.
Due annotazioni per finire: la prima è relativa all’uso di FANS tradizionali  e coxib presi da un paziente su otto nelle 24 ore prima della chirurgia e da un paziente su tre durante i primi tre giorni dopo l’intervento. Oltreché aumentare il rischio di infarto miocardico (CNT Collaboration, Lancet 2013;382:769-79), alcuni di questi farmaci (es, ibuprofene e naprossene) interferiscono con l’effetto antipiastrinico dell’aspirina (Patrono & Baigent, Circulation 2014;129:907-16). La seconda è relativa all’eticità di utilizzare il placebo anziché l’aspirina per 7 giorni dopo l’intervento, dopo averla sospesa 7 giorni prima dell’intervento, nei pazienti che già la prendevano. Francamente, avrei avuto serie perplessità  ad approvare questo protocollo in Comitato Etico. Anche perché non si capisce il razionale di sospendere l’aspirina 7 giorni prima della chirurgia (per la preocupazione del chirurgo circa la competenza emostatica delle piastrine al momento dell’intervento) se poi il protocollo prevede di darne una dose doppia (200 mg) subito prima della chirurgia!
I fondi pubblici sono un bene prezioso e forse andrebbero utilizzati meglio, anche con il contributo dei Comitati Etici.

Buona lettura!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma