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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events
in a General Population Screened for a Low Ankle Brachial Index

Fowkes et al, JAMA 2010;303:841-848.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Maggio 2010

Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events in a General Population Screened for a Low Ankle Brachial Index
Fowkes et al, JAMA 2010;303:841-848.

Quando la Società Europea di Cardiologia mi ha chiesto di fare da discussant alla presentazione di questo trial clinico al suo ultimo congresso, mi è venuta in mente una canzone di Lucio Battisti che diceva “Ancora tu? Ma non dovevamo vederci più?” Ancora un trial sull’aspirina? Ebbene si. Ho aspettato che lo studio fosse pubblicato per commentarlo, per avere un po’ più di spazio per le mie riflessioni rispetto ai 5 minuti riservati al commento in diretta.

Lo studio “Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis” (AAA) ha suscitato non poche polemiche dopo la sua presentazione perché è stato riportato come l’ennesimo trial clinico di prevenzione primaria (dopo i due studi nel diabete mellito, JPAD, [JAMA 2008;300:2134-2141] e POPADAD, [BMJ 2008;337:1030-1039]) con risultati sostanzialmente negativi. Ma anche i risultati negativi devono essere letti criticamente, per non correre il rischio di confondere “l’insufficienza di prove di efficacia di un trattamento” per “l’evidenza di assenza di efficacia di un trattamento”. So che la differenza può sembrare formale, ma cercherò di spiegarne la sostanza.
Un minimo di background: l’indice caviglia/braccio (o ankle brachial index [ABI]), che viene calcolato come un rapporto di pressioni misurate in queste sedi, è un indicatore precoce di arteriopatia periferica se inferiore a un valore soglia di 0,95. Un basso ABI si associa spesso a malattia vascolare cerebrale e/o coronarica. Secondo studi di coorte condotti dagli stessi Autori, un basso ABI rappresenta un fattore di rischio per eventi aterotrombotici, indipendente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (Fowkes et al, JAMA 2008;300:197-208). Quindi, l’ipotesi primaria dello studio AAA parte da queste premesse per verificare se uno screening della popolazione generale per un basso ABI sia in grado di identificare un gruppo a più alto rischio di complicanze aterotrombotiche che possa beneficiare di un trattamento antiaggregante piastrinico con aspirina a basse dosi. Il disegno dello studio è randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco. La popolazione sottoposta a screening è quella di una regione centrale della Scozia, nella quale tutte le persone di età compresa tra 50 e 75 anni senza malattie vascolari clinicamente evidenti sono state invitate a sottoporsi a screening durante un arco temporale di circa 4 anni. Delle 28.980 persone nelle quali l’ABI è stato misurato, 4.914 (il 17%) avevano un ABI ≤0,95. Di queste 3.350 sono state randomizzate a ricevere aspirina (100 mg una volta al giorno) o placebo. L’end-point primario era rappresentato dal primo verificarsi di un evento coronarico o ictus, fatale o non fatale, o rivascolarizzazione. Il calcolo della dimensione del campione era basato sull’ipotesi che l’aspirina potesse ridurre il rischio di questi eventi del 25%, da un tasso atteso a 5 anni nel gruppo placebo del 12% al 9%. Un campione di 3.350 persone avrebbe fornito allo studio un potere statistico dell’80% per evidenziare questa differenza a un livello di significatività del 5%. L’ipotesi –piuttosto ottimistica– era basata su due assunzioni: 1) che il tasso di eventi in persone asintomatiche con un basso ABI fosse simile a quello di pazienti con vasculopatia periferica sintomatica: 2) che il beneficio dell’aspirina fosse simile a quello dimostrato in altre condizioni cliniche ad alto rischio, e cioè una riduzione relativa del rischio del 25%. Come spesso succede, il tasso di eventi effettivamente registrati durante il follow-up è risultato circa la metà dell’atteso; la durata del follow-up è stata prolungata di altri 4 anni e mezzo; e lo studio è stato prematuramente interrotto 14 mesi prima del suo completamento per la scarsa probabilità di dimostrare una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario e per un aumento statisticamente significativo dei sanguinamenti maggiori nel gruppo trattato con aspirina.

Nonostante l’interruzione prematura del trial, si è comunque raggiunto il numero di eventi (350) richiesto dal calcolo della dimensione del campione.

Le caratteristiche di base dei partecipanti erano queste: età media 62 anni; 72% donne; ABI 0,86; pressione 148/84 mmHg; colesterolo 238 mg/dL; fumatori uno su tre, ex-fumatori uno su tre; soltanto il 3% con diabete mellito riferito. Sorprendentemente, dati i valori pressori e lipidici, soltanto il 6% faceva un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina (anche se circa il 30% faceva una qualche forma di terapia anti-ipertensiva) e soltanto il 4% faceva una terapia ipo-lipidemizzante.

Dopo un follow-up medio di circa 8 anni, si sono verificati 181 eventi dell’end-point primario nel gruppo trattato con aspirina (10,8%) e 176 eventi nel gruppo placebo (10,5%): RR=1,03; 95% CI, 0,84-1,27. Restringendo l’analisi ai soli eventi vascolari maggiori (infarto non fatale, ictus non fatale, o morte per cause cardiovascolari), il tasso annuale risultava di poco superiore all’1% (1,15 verso 1,13%), ben al di sotto del tasso annuale di eventi vascolari maggiori in pazienti con vasculopatia periferica sintomatica trattati con aspirina (circa il 4% negli studi più recenti, come il CHARISMA [Eur Heart J 2009;30:192-201]). Sul fronte della sicurezza, il tasso annuale di sanguinamenti maggiori è risultato più elevato nel gruppo aspirina rispetto al gruppo placebo: 0,25 verso 0,15%; RR=1,71; 95% CI, 0,99-2,97. Di questi eventi emorragici, 11 nel gruppo aspirina e 7 nel gruppo placebo erano intracranici, comprese 3 emorragie sub-aracnoidee o subdurali fatali nel gruppo aspirina e nessuna nel gruppo placebo.

Pur torturando i dati con molteplici analisi per sottogruppi, nessuno ha confessato (una volta tanto!): il rischio relativo è rimasto disperatamente incollato all’unità, anche per i soggetti con un ABI ≤0,80 che avevano un tasso di eventi più alto rispetto all’intera popolazione studiata.

Come spiegare questo clamoroso fiasco? La prima spiegazione (e la più ovvia) è che lo studio AAA sia stato nettamente sotto-dimensionato per testare una ipotesi realistica di riduzione del rischio in una condizione di prevenzione primaria. Oggi sappiamo dalla meta-analisi dell’Antithrombotic Trialists’ Collaboration (Lancet 2009; 373:1849-60; cf. Il Trial Clinico del Mese di Luglio 2009) che nei 6 trial di prevenzione primaria l’aspirina riduce il rischio di eventi vascolari maggiori del 12% (e non del 25%, come ipotizzato dagli Autori dell’AAA). La dimensione del campione avrebbe dovuto essere circa 4 volte maggiore per testare un’ipotesi analoga. Tuttavia, altre spiegazioni possono essere prese in considerazione. Ad esempio, l’effetto antitrombotico dell’aspirina potrebbe risultare attenuato dalla presenza di lesioni aterosclerotiche periferiche e dall’accelerato turn-over piastrinico che può associarsi a una vasculopatia periferica. Sia il confronto indiretto tra gli studi (relativamente piccoli) dell’aspirina e quelli della ticlopidina che un singolo confronto randomizzato tra aspirina e clopidogrel in pazienti con vasculopatia periferica sintomatica (CAPRIE, Lancet 1996;348:1329-1339) suggeriscono che il verificarsi di eventi aterotrombotici coronarici o cerebrali possa essere condizionato in maniera più ADP-dipendente che TXA2-dipendente dalla presenza di aterosclerosi diffusa nelle arterie degli arti inferiori (Patrono et al Chest 2004;126:234S-64S).

Ma, tornando alla distinzione iniziale tra “insufficienza di prove di efficacia” e “evidenza di assenza di efficacia”, possiamo concludere sulla base dello studio AAA che l’aspirina non riduce il rischio di eventi vascolari maggiori in persone con un basso ABI? In realtà, quando i risultati dello studio AAA sono confrontati con la meta-analisi dei 6 trial di prevenzione primaria in circa 95.000 persone, l’evidenza complessiva è compatibile con l’ipotesi che gli effetti dell’aspirina siano simili sia per quanto riguarda gli eventi vascolari maggiori che per i sanguinamenti extra-cranici (Patrono & Baigent, Nature Rev Cardiol, June 2010). Quindi, la stima più attendibile degli effetti (benefici e dannosi) dell’aspirina in persone asintomatiche con un basso ABI non è quella suggerita dallo studio AAA, chiaramente sottodimensionato per dimostrare una modesta riduzione relativa (10-12%) del rischio di complicanze aterotrombotiche, ma quella fornita da una meta-analisi che dimostra l’assenza di eterogeneità tra lo studio AAA e i 6 studi precedenti (Patrono & Baigent, 2010).

Questo sul piano metodologico-statistico. E al medico che –giustamente–  ci obietta “de che?” A questo medico direi che il quesito al quale vale la pena di rispondere, nell’interesse del paziente, non è tanto se l’aspirina sia indicata o meno per una persona come quelle reclutate nello studio AAA. Il quesito clinicamente rilevante è se, dopo aver corretto adeguatamente tutti i fattori di rischio modificabili (anche con una terapia farmacologica, quando indicata), il beneficio derivante dall’aggiunta di aspirina superi chiaramente il rischio di complicanze emorragiche per il paziente che ha di fronte.

Buona Complessità!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it