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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events
Morrow et al for the TRA 2P-TIMI 50 Steering Committee and Investigators
N Engl J Med 2012;366:1404-13


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Luglio 2014

Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events
Morrow et al for the TRA 2P-TIMI 50 Steering Committee and Investigators
N Engl J Med 2012;366:1404-13

Due mesi fa, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il vorapaxar, il primo di una nuova classe di farmaci antipiastrinici, gli antagonisti del recettore PAR-1 (protease-activated receptor 1), per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti  con un precedente infarto miocardico o vasculopatia periferica. Sono andato a rileggere il trial clinico di fase 3 che è alla base dell’approvazione e ho deciso di commentarlo a distanza di due anni dalla sua pubblicazione perché offre diversi spunti di riflessione e di analisi critica.
PAR-1 rappresenta il principale recettore  piastrinico per la trombina. L’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina non è influenzata dall’aspirina o dagli inibitori del recettore P2Y12 e potrebbe contribuire agli eventi aterotrombotici che si verificano in pazienti ad alto rischio nonostante i trattamenti antipiastrinici standard. Inoltre, la farmacologia pre-clinica e gli studi clinici di fase 2 del vorapaxar hanno generato l’ipotesi che l’effetto antitrombotico di questo farmaco possa essere disgiunto da un aumento di complicanze emorragiche, sulla base di una presunta partecipazione tardiva della trombina al processo di emostasi primaria. Apro una parentesi sugli studi di fase 2. L’obiettivo primario di questi studi è quello di accertare l’effetto farmacodinamico atteso nella patologia target dell’intervento farmacologico e di definire la relazione dose/risposta. Pretendere di vedere in questa fase una riduzione o un mancato incremento di eventi rari, quali le complicanze aterotrombotiche o emorragiche, è un esercizio futile e potenzialmente fuorviante, ma molto praticato.
La Schering-Plough (successivamente acquisita dalla Merck & Co.) aveva avviato contemporaneamente due trial clinici di fase 3, TRACER per dimostrare efficacia e sicurezza di vorapaxar rispetto al placebo in pazienti con sindromi coronariche acute (ACS) trattati con aspirina e clopidrogrel, e TRA 2P-TIMI 50 per valutare efficacia e sicurezza nella prevenzione secondaria in pazienti con precedente infarto miocardico, ictus ischemico o vasculopatia arteriosa periferica (PAD). Lo studio TRACER (Tricoci et al, NEJM 2012;366:20-33) non ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario (un insolito composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus, ischemia ricorrente con riospedalizzazione o rivascolarizzazione coronarica urgente), pur dimostrando una riduzione statisticamente significativa dell’11% nell’end-point secondario principale (il solito composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus) in circa 13.000 pazienti con ACS trattati per poco più di un anno. Da questo studio, che archiviamo subito, si possono trarre due lezioni importanti: la prima è che un end-point primario può comprendere eventi diversi, a patto che condividano una comune base fisiopatologica (ad esempio, manifestazioni distrettuali diverse dell’aterotrombosi) sulla quale sia biologicamente plausibile prevedere un effetto favorevole del trattamento sperimentale; la seconda è che – evidentemente – il ruolo della interazione trombina-PAR-1 nel determinismo delle complicanze vascolari maggiori che si verificano nei primi 12-18 mesi dopo una ACS è relativamente modesto perché una triplice terapia antipiastrinica con aspirina, clopidogrel e vorapaxar non riesce a far scendere il tasso annuale di eventi al di sotto della soglia fatidica del 10%, uno “zoccolo duro” di rischio cardiovascolare residuo che nessuno dei trial clinici dei nuovi farmaci antitrombotici è riuscito a scalfire. C’è qualcosa che ci sfugge nella fisiopatologia dell’ACS?
Ma torniamo al secondo trial di fase 3 del vorapaxar. Lo studio TRA 2P-TIMI 50 ha reclutato 26.449 pazienti con una storia di infarto miocardico o ictus ischemico nelle precedenti 2-52 settimane, o con PAD e una storia di claudicatio intermittens, con i pazienti della prima categoria che da protocollo dovevano essere circa i 2/3 del totale. E’ una buona idea reclutare nello stesso trial diverse categorie di pazienti? Nell’ottica dell’azienda sponsor, è una buona strategia commerciale perché – in teoria – dovrebbe consentire la registrazione di tre diverse indicazioni. E’ quanto avvenuto con lo studio CAPRIE del clopidogrel (CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996:348:1329-39). Tuttavia, dal punto di vista scientifico, questa strategia implica ipotizzare che l’importanza relativa di un determinato meccanismo fisiopatologico (in questo caso, l’aggregazione piastrinica indotta da trombina) sia la stessa in tre diverse presentazioni distrettuali (coronarica, cerebrale, periferica) dell’aterotrombosi. Purtroppo, sappiamo (e lo sapevano gli autori di questo studio) che non è così, alla luce di due precedenti trial, CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996:348:1329-39) e CHARISMA  (Bhatt DL et al, NEJM 2006;354:1706-17), che avevano dimostrato che sia la dimensione che la direzione degli effetti del clopidogrel rispetto all’aspirina (CAPRIE) e del clopidogrel aggiunto all’aspirina (CHARISMA) erano significativamente eterogenei nelle tre diverse presentazioni cliniche dell’aterotrombosi.
Nel Gennaio 2011, dopo il completamento del reclutamento e circa 24 mesi di follow-up, il Data and Safety Monitoring Board dello studio ha riscontrato un eccesso di sanguinamenti intracranici in pazienti con una storia di ictus trattati con vorapaxar e ha raccomandato l’interruzione del trattamento sperimentale in tutti i pazienti con un precedente ictus e la prosecuzione del trial per gli altri pazienti arruolati. L’end-point primario definito dal protocollo era lo stesso dello studio TRACER. Tuttavia, prima del completamento dello studio, lo Steering Committee – avendo preso visione dei risultati dello studio TRACER – ha emendato la sezione di analisi statistica del protocollo ridefinendo come end-point primario il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus. La stima alla base del calcolo della dimensione del campione prevedeva che 1400 eventi dell’end-point primario avrebbero fornito allo studio un potere dell’85% per evidenziare una riduzione relativa del rischio del 15% nel confronto vorapaxar vs placebo.
A tre anni, l’end-point primario si era verificato nel 9,3% dei pazienti trattati con vorapaxar e nel 10,5% dei pazienti trattati con placebo (aggiunti alla singola o doppia terapia antiaggregante standard): HR=0,87; 95% CI, 0,80-0,94; P<0,001. L’end-point di sicurezza d’interesse primario, i sanguinamenti moderati o severi secondo i criteri GUSTO, si è verificato nel 4,2% dei pazienti trattati con vorapaxar e nel 2,5% dei pazienti trattati con placebo: HR=1,66; 95% CI, 1,43-1,93; P<0,001, con un aumento statisticamente significativo anche dei soli sanguinamenti intracranici.
Se uno si limitasse a calcolare i valori di NNT (number needed to treat) e NNH (number needed to harm) per l’intera popolazione studiata, andrebbe a casa con uno sconsolante 83 vs 59, rispettivamente. Ha senso analizzare i dati in questo modo, come se si trattasse di un’unica popolazione di pazienti? Evidentemente no. Tuttavia, bisogna andarsi a leggere altri tre lavori pubblicati pochi mesi dopo per capire realmente che cosa è successo nelle tre diverse categorie di pazienti. Sul Lancet del 13 ottobre 2012, Scirica et al. ci raccontano che nei 17.779 pazienti con una storia di infarto miocardico il vorapaxar ha ridotto il rischio di eventi dell’end-point primario in maniera più convincente che in altre categorie di pazienti: 8,1% vs 9,7%; HR=0,80; 95% CI, 0,72-0,89; P<0,0001; NNT=62. Con un eccesso assoluto di complicanze emorragiche moderatamente ridotto: 3,4 vs 2,1%; HR=1,61; 95% CI, 1,31-1,97; P<0,0001); NNH=77.
Diversamente, nei 4883 pazienti con una storia di ictus ischemico, il vorapaxar non ha ridotto gli eventi ischemici dell’end-point primario (13% vs 11,7%; HR=1,03; 95% CI, 0,85-1,25) ma ha più che raddoppiato le emorragie intracraniche (2,5% vs 1,0%; HR=2,52; 95% CI, 1,46- 4,36) (Morrow et al, Stroke 2013;44:691-8). Infine, nei 3787 pazienti con PAD, l’end-pont primario non era significativamente diverso nei pazienti trattati con vorapaxar rispetto al placebo (11,3% vs 11,9%; HR=0,94; 95% CI, 0,78-1,14; P=0,53) (Bonaca et al, Circulation 2013;127:1522-9). A fronte di questa apparente mancanza di efficacia (da leggere nei limiti di un sotto-studio di dimensioni relativamente modeste) c’era un incremento proporzionalmente analogo dei sanguinamenti moderati o severi (7,4% vs 4,5%; HR=1,62; 95% CI, 1,21-2,18; P=0,001), che tuttavia riduceva il valore di NNH a 34 a causa del tasso più alto di complicanze emorragiche nel gruppo placebo.
Questi i dati principali di questo studio complesso e, francamente, non entusiasmante. Dal punto di vista fisiopatologico, questi risultati suggeriscono che l’interazione della trombina con il suo recettore piastrinico PAR-1 abbia una moderata importanza nel determinismo delle complicanze ischemiche (soprattutto cardiache) di pazienti la cui presentazione clinica più recente sia a livello coronarico, e che lo stesso meccanismo di aggregazione piastrinica abbia un ruolo molto modesto in pazienti con presentazioni cliniche in distretti vascolari diversi da quello coronarico. Dal punto di vista terapeutico, il rapporto beneficio/rischio del vorapaxar in pazienti con un recente infarto miocardico è di quelli che lasciano riflettere e invitano a una attenta valutazione del rischio ischemico e del rischio emorragico del singolo paziente. Inoltre, si tratta di un beneficio dimostrato in pazienti trattati con aspirina e/o clopidogrel (meno dell’1% ha ricevuto prasugrel durante lo studio) e rimane da verificare quale sia l’efficacia e la sicurezza del vorapaxar in pazienti trattati con aspirina e prasugrel o con aspirina e ticagrelor. Dal punto di vista regolatorio, viene da chiedersi su quale base la FDA abbia approvato il vorapaxar non soltanto per i pazienti con un pregresso infarto (nei quali l’evidenza è statisticamente robusta e convincente) ma anche per quelli con PAD (nei quali l’evidenza è statisticamente incerta e inconclusiva). La PAD rappresenta sicuramente una patologia con elevato rischio cardiovascolare (il tasso di eventi vascolari maggiori nel gruppo placebo era superiore a quello dei pazienti con storia di infarto miocardico), nella quale sarebbe auspicabile fare nuovi trial clinici “dedicati” e non sotto-studi per altre finalità.
Un’ultima riflessione prima di chiudere. Colpisce la strategia adottata nei trial clinici di prevenzione cardiovascolare di mettere insieme categorie diverse di pazienti (ciascuna delle quali è variamente eterogenea al suo interno), nello stesso momento in cui i trial di farmaci oncologici vanno verso una personalizzazione della terapia basata sulla caratterizzazione genetica e molecolare del target farmacologico. L’apertura di un dibattito culturale, organizzato dalla SIF, potrebbe rivelarsi d’interesse per i cultori di queste diverse strategie d’intervento e per l’intera comunità medico-scientifica.
Il “Trial Clinico del Mese” va in vacanza. Una serena estate per tutti i lettori.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma