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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials
Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration
Lancet 2009; 373:1849-60


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Luglio 2009

Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials
Lancet 2009; 373:1849-60

Questo mese cercherò di pareggiare il conto delle mie prolungate assenze, commentando un complesso lavoro di meta-analisi di 6 trial clinici di prevenzione primaria e 16 trial clinici di prevenzione secondaria con aspirina, pubblicato circa un mese fa sul Lancet.
Ancora aspirina? Ebbene si. Ma non sapevamo già tutto sul suo effetto cardioprotettivo in un ampio spettro di condizioni cliniche? Decisamente si per quanto riguarda la prevenzione secondaria, tanto che c’è uniformità di indicazioni approvate e di raccomandazioni terapeutiche su entrambi i lati dell’atlantico. Molto diversa la situazione per quanto attiene la prevenzione primaria, con l’indicazione approvata in alcuni paesi europei (ad esempio, in Italia) ma non in USA e con linee guida assolutamente discordanti nel raccomandare una particolare soglia di rischio cardiovascolare al di sopra della quale utilizzare l’aspirina in prevenzione primaria: da valori molto bassi come un rischio del 6% a 10 anni, a valori relativamente alti come un rischio del 20% a 10 anni. Questa situazione di sostanziale incertezza riflette i risultati non univoci (e suscettibili di interpretazioni contrastanti) di ben sei trial clinici randomizzati in circa 95.000 persone. Ma come, non si ottiene un’indicazione con un paio di trial clinici con risultati consistenti sull’end-point primario? Di solito si, quando c’è un’azienda sponsor che disegna gli studi  a fini registrativi d’intesa con le autorità regolatorie. La differenza è che lo sviluppo clinico dell’aspirina a basse dosi lo ha fatto la comunità medico-scientifica e non la Bayer. E quando c’è di mezzo la comunità medico-scientifica, ci sono tanti cuochi con tante ricette per fare il soufflé e senza uno chef che li diriga. I tempi di cottura si allungano e non sempre il soufflé si regge in piedi. Inoltre, mentre gli studi di prevenzione secondaria avevano una comunità specialistica di riferimento con le sue regole e la sua “liturgia” (gli studi nell’infarto acuto e nel post-infarto fatti dai cardiologi, gli studi nell’ictus ischemico acuto e nel post-ictus fatti dai neurologi), gli studi di prevenzione primaria sono stati fatti negli ambiti più disparati: l’epidemiologia e la sanità pubblica, gli esperti d’ipertensione, i Medici di Medicina Generale. Gli studi si sono sviluppati in un arco di circa 30 anni, con i primi due trial nei medici maschi inglesi e americani pubblicati nel 1988 e l’ultimo nelle 40.000 donne delle professioni sanitarie americane pubblicato nel 2005.
L’altra peculiarità di questa storia è rappresentata dal modo, assolutamente non liturgico, di leggere i risultati dei propri studi da parte di un Gruppo molto influente della School of Public Health della Harvard University che ha coordinato il Physicians’ Health Study e il Women’s Health Study. Il primo era uno studio condotto in circa 22.000 medici apparentemente sani, che aveva la mortalità vascolare come end-point primario. Il numero di morti è risultato identico nella metà trattata con aspirina per 5 anni e nella metà trattata con placebo. E tuttavia, questo studio formalmente negativo è andato sulla prima pagina di tutti i giornali perché un end-point secondario, l’infarto miocardico, risultava ridotto del 44% dall’aspirina. Conseguenza: molti medici americani al di sopra dei 50 anni sono in profilasi primaria con aspirina. Il secondo era uno studio condotto in circa 40.000 donne apparentemente sane, che aveva gli eventi vascolari maggiori (infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale e morte vascolare) come end-point primario. Il tasso di questi eventi è risultato non significativamente diverso nel gruppo trattato con aspirina per 10 anni rispetto al gruppo trattato con placebo. E tuttavia, questo studio formalmente negativo ha fatto di nuovo la notizia del giorno perché un end-point secondario, l’ictus ischemico, risultava significativamente ridotto dall’aspirina (un effetto che non si era mai visto nei 5 studi precedenti). Conseguenza? Diverse linee guida raccomandano l’aspirina a basse dosi per la prevenzione primaria dell’ictus nella donna, oltre una certa età. Una licenza bostoniana? Non diversa la sorte di un altro trial di prevenzione primaria, l’italianissmo Primary Prevention Project (PPP) coordinato dall’Istituto “Mario Negri”: uno studio nettamente sottodimensionato (n=4.495 al momento della sua interruzione) per testare un’ipotesi realistica di riduzione del rischio di un primo evento vascolare maggiore, soprattutto in una popolazione di soggetti di entrambi i generi con un tasso annuale di eventi osservati inferiore all’1%, nonostante fossero stati selezionati dai Medici di Medicina Generale per i loro molteplici fattori di rischio cardiovascolare. Non sorprendentemente, il PPP non ha potuto verificare l’ipotesi di efficacia del trattamento con aspirina sull’end-point primario. E tuttavia, lo studio ha avuto un grande impatto sulla pratica clinica del nostro Paese e sull’approvazione regolatoria di una nuova indicazione perché un end-point secondario, la mortalità vascolare, è risultato significativamente ridotto dall’aspirina (l’unico dei 6 trial clinici a dimostrare questo effetto). Come se le regole della sperimentazione clinica dei farmaci e della interpretazione dei suoi risultati valessero soltanto per gli studi sponsorizzati da aziende farmaceutiche e non per la ricerca clinica “indipendente”.
Degli altri tre studi di prevenzione primaria è presto detto: lo studio dei circa 5.000 medici inglesi era sostanzialmente negativo; il Thrombosis Prevention Trial (TPT) di circa 5.000 soggetti inglesi di genere maschile ad alto rischio cardiovascolare e l’Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial su circa 19.000 ipertesi di entrambi i generi e reclutati in giro per il mondo, erano sostanzialmente positivi sia pure su end-point primari diversi.
Quindi, per riassumere, non esistono due studi fatti nello stesso tipo di persone con risultati coerenti sull’end-point primario, né uno solo talmente grande e statisticamente robusto da essere risolutivo. Una meta-analisi dei dati tabulari di questi studi, fatta dagli Autori del Women’s Health Study, suggerisce che l’aspirina abbia effetti protettivi differenziati in base al genere: sarebbe in grado di prevenire l’ictus nelle donne, ma non negli uomini; sarebbe in grado di prevenire gli eventi coronarici negli uomini, ma non nelle donne. Base fisiopatologica per tutto questo? Apparentemente nessuna. Una farmacologia di genere della inibizione della COX-1 piastrinica? Non c’è alcuna evidenza. Quando si dice “buttare i dati oltre l’ostacolo”!
Questa, in sintesi, l’evidenza in base alla quale sono state prese decisioni regolatorie contrastanti e sono state formulate linee guida sulla prevenzione primaria molto eterogenee, come accennato all’inizio.
Il vantaggio teorico di una meta-analisi è quella di tener conto della totalità dell’evidenza riguardante un certo trattamento, de-enfatizzando l’importanza di singoli studi particolarmente citati o per essere sorprendentemente positivi o insolitamente negativi. Il vantaggio sostanziale di una meta-analisi basata sui dati individuali dei partecipanti (e non sui dati tabulari pubblicati) consiste nel poter mettere in relazione le caratteristiche di base dei soggetti randomizzati con gli eventi che si sono verificati durante il follow-up e consentire di caratterizzare il profilo beneficio/rischio del trattamento in sotto-gruppi di soggetti con un determinato livello di rischio cardiovascolare. Questo dunque lo sforzo organizzativo della Clinical Trial Service Unit (CTSU) di Oxford, che ha coordinato il lavoro pubblicato sul Lancet promuovendo una collaborazione tra i Principal Investigators dei 6 trial clinici di prevenzione primaria ed altri esperti di aspirina (compreso un farmacologo che rompe sull’aspirina a basse dosi da circa trent’anni). Cercherò di riassumere in 4 punti i risultati principali di un’analisi pluriennale dei dati riguardanti circa 95.000 persone, mediamente a basso rischio, nelle quali si sono verificati circa 3.500 eventi vascolari maggiori nel corso di 660.000 anni-persona di follow-up, confrontati con i dati riguardanti circa 17.000 persone, mediamente ad alto rischio, nelle quali si sono verificati circa 3.300 eventi vascolari maggiori nel corso di 43.000 anni-persona di follow-up.

  1. Nei trial di prevenzione primaria, l’assegnazione al trattamento con aspirina riduceva il rischio di un evento vascolare maggiore del 12% (da 0,57% a 0,51% per anno: il che significa che è stato necessario trattare oltre 1.500 persone a questo livello di rischio per evitare un evento vascolare maggiore). Nei trial di prevenzione secondaria, l’aspirina riduceva lo stesso rischio del 19% (da 8,2% a 6,7% per anno: quindi è stato necessario trattare meno di 70 persone a questo livello di rischio per evitare un evento vascolare maggiore).
  2. Il beneficio dell’aspirina in prevenzione primaria era riconducibile alla riduzione di circa un quinto degli eventi coronarici, e soprattutto dell’infarto miocardico non fatale (da 0,23% a 0,18% per anno). L’effetto netto sull’ictus era sostanzialmente neutro (da 0,21% a 0,20% per anno), così come l’effetto sulla mortalità vascolare (da 0,19% a 0,19% per anno). L’apparente eterogeneità degli effetti dell’aspirina sull’ictus negli studi di prevenzione primaria (nessun effetto statisticamente significativo) verso quelli di prevenzione secondaria (riduzione di circa un quinto) è spiegabile – in parte – con gli effetti contrastanti sull’ictus di natura ischemica (ridotto dall’aspirina) e sull’ictus di natura emorragica (aumentato dall’aspirina), tenendo presente che il rapporto tra i due tipi di ictus era di circa 4:1 nei soggetti in prevenzione primaria è di circa 10:1 nei soggetti in prevenzione secondaria.
  3. A parte gli effetti sulle emorragie cerebrali, l’aspirina aumentava di circa il 50% i sanguinamenti gastrointestinali maggiori ed altri sanguinamenti extra-cranici dal 0,07% al 0,1% per anno. I principali fattori di rischio per gli eventi coronarici erano anche associati con gli eventi emorragici, anche se per la maggior parte di questi fattori le associazioni erano leggermente più deboli per i sanguinamenti che per gli eventi occlusivi. Così, ad esempio, sia l’età (per decade) che il genere maschile aumentano di circa due volte il rischio di entrambi; il diabete mellito aumenta il rischio di eventi coronarici di circa due volte e mezza, ma soltanto del 60% il rischio di sanguinamenti maggiori; un rapporto analogo per i rischi relativi dei due tipi di eventi si ha per il fumo di sigarette e per un incremento pressorio, ma non per un aumento della colesterolemia di 1mmol/L che influenza gli eventi coronarici ma non i sanguinamenti maggiori.
  4. Nella intera popolazione dei 95.000 soggetti randomizzati negli studi di prevenzione primaria, la dimensione del beneficio assoluto di 5 anni di terapia con aspirina (3 eventi vascolari maggiori evitati per 1.000 persone trattate) era due volte maggiore dell’eccesso assoluto di sanguinamenti extra-cranici maggiori (1,5 per 1.000) provocati dal trattamento. Tuttavia, bisogna tener presente che questi studi sono stati condotti 20-30 anni fa, in un’epoca in cui l’attenzione alla prevenzione cardiovascolare era decisamente inferiore e l’uso di statine (ed altri farmaci) in prevenzione primaria era quasi inesistente. Per rispondere al quesito circa la rilevanza  di questi dati alla situazione presente, la ATT Collaboration ha utilizzato i dati individuali di base dei 95.000 soggetti per fare delle simulazioni del rapporto beneficio/rischio di un trattamento con aspirina a diversi livelli di rischio coronarico calcolato a 5 anni: da un rischio inferiore al 5% fino ad un rischio maggiore del 10%. Non sorprendentemente, il beneficio assoluto del trattamento varia di 10 volte tra questi due estremi, ma altrettanto varia l’eccesso assoluto di sanguinamenti maggiori con un rapporto costante di 2:1, come nell’intera popolazione studiata. Se poi si simula l’aggiunta di aspirina ad altri farmaci che riducano il rischio coronarico del 50%, il beneficio assoluto si dimezza, l’eccesso di complicanze emorragiche rimane invariato ed il rapporto tra i due diventa 1:1.

Quali sono le implicazioni di questa mole imponente di dati? Per chi formula linee guida, questi risultati impongono un serio ripensamento circa la validità di raccomandare indiscriminatamente l’uso di aspirina per tutte le persone al di sopra di un livello moderato di rischio coronarico. Per le agenzie regolatorie, questi risultati sembrano dare ragione alla posizione conservativa della FDA mentre interrogano le ragioni dell’approvazione di un’indicazione “prevenzione primaria” in altri paesi. Per chi sta investendo in nuovi trial clinici di prevenzione primaria in alcune decine di migliaia di soggetti a rischio particolarmente elevato di eventi coronarici legato al diabete mellito (ASCEND e ACCEPT-D), all’età avanzata (ASPREE) o a un insieme di fattori di rischio che non comprende il diabete (ARRIVE), le simulazioni effettuate dall’ATT Collaboration dovrebbero essere di aiuto per valutare un verosimile scenario di rapporto beneficio/rischio in queste situazioni relativamente poco studiate in precedenza. Infine, per i Medici di Medicina Generale che sono i principali prescrittori di aspirina in prevenzione primaria, i dati quantitativi forniti da questa meta-analisi dovrebbero guidare una decisione individuale basata sull’evidenza. È chiaro che, se adeguatamente informata, una persona apparentemente sana potrebbe ritenere più importante evitare un evento vascolare disabilitante e potenzialmente fatale che essere ricoverata per un sanguinamento gastro-intestinale maggiore. Tuttavia, questa persona dovrebbe essere informata del fatto che l’efficacia dell’aspirina nei confronti di esiti fatali o disabilitanti non è stata ancora adeguatamente dimostrata per uomini o donne di qualunque età senza manifestazioni cliniche di compromissione vascolare.


Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it