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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction
Bonaca et al for the PEGASUS-TIMI 54 Investigators
N Engl J Med 2015; 372:1791-800.


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Giugno 2015
Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction
Bonaca et al for the PEGASUS-TIMI 54 Investigators
N Engl J Med 2015; 372:1791-800.

Ho assistito alla crescita del campus della University of Pennsylvania negli ultimi 20 anni e, guardando dalla finestra del mio studio al 10° piano dello Smilow Center for Translational Research, capisco la distanza abissale che separa il loro modo di fare innovazione in Medicina dal nostro. Intorno al nucleo storico della più antica Scuola di Medicina del Paese sono cresciuti gli edifici dedicati alla clinica, ma -con lo stesso ritmo- sono nati come funghi gli edifici dedicati alla ricerca e, più recentemente, edifici nei quali le tre componenti della Scuola di Medicina coabitano armoniosamente e con la stessa dignità architettonica. In questo stesso arco di tempo, ho assistito all'apertura della Seconda Facoltà di Medicina della "Sapienza", dove ho insegnato nei sotterranei dell'Ospedale Sant'Andrea per 5 anni, in attesa che costruissero un edificio dedicato alla ricerca e alla didattica, parlando con i miei studenti sulle panchine del "campus" (nel senso di campagna romana). Sono passati 9 anni da quando ho lasciato il Sant'Andrea per tornare in Cattolica e siamo ancora in attesa della posa della prima pietra che i tre Rettori che ho visto succedersi in questi anni sembravano avere in mano. Forse erano capitati -casualmente- nel braccio placebo di questo trial clinico di intervento edilizio!
In attesa di vedere nel cielo di Philadelphia un cavallo alato che porti il quarto Rettore a fare un giro di ricognizione, prendo in mano lo studio PEGASUS pubblicato poche settimane fa sul New England Journal of Medicine. Ci sono tutte le premesse per far spiccare il volo alla doppia terapia antiaggregante nel trattamento a lungo termine di pazienti con una storia di infarto miocardico (MI). Le linee guida europee e americane raccomandano fino a un anno di questa terapia (aspirina a basse dosi più un bloccante del recettore piastrinico dell'ADP, P2Y12) dopo MI, per poi proseguire la profilassi antitrombotica con la sola aspirina. Questi pazienti, tuttavia, continuano a sviluppare complicanze aterotrombotiche, con un tasso del 3-4% per anno. Studi precedenti di intensificazione della terapia anti-piastrinica per ridurre questo rischio residuo, utilizzando clopidogrel (CHARISMA, N Engl J Med 2006;354:1706-17) o vorapaxar (TRA 2P-TIMI 50, N Engl J Med 2012;366:1404-13), avevano dato risultati non conclusivi o marginali, in termini di rapporto beneficio/rischio: meno eventi ischemici a fronte di più complicanze emorragiche (vedi Il Trial Clinico del Mese Luglio 2014). Lo studio PEGASUS è stato disegnato dal Gruppo TIMI in collaborazione con AstraZeneca per testare l'ipotesi che una terapia a lungo termine con ticagrelor (un antagonista reversibile del P2Y12 piastrinico) aggiunto all'aspirina a basse dosi riduca il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti stabili con una storia di MI. PEGASUS ha reclutato 21.162 pazienti, il cui infarto si era verificato 1-3 anni prima (mediana: 1,7 anni) e con almeno un fattore di rischio addizionale: età >65 anni, diabete mellito in trattamento farmacologico, un secondo MI spontaneo, coronaropatia multivasale o insufficienza renale cronica (CrCl <60 ml/min). I criteri di esclusione erano finalizzati a reclutare pazienti a basso rischio emorragico. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ticagrelor 90 mg bid (la dose usata nello studio registrativo PLATO nelle sindromi coronariche acute), ticagrelor 60 mg bid o placebo. Tutti i pazienti dovevano prendere aspirina a una dose giornaliera di 75-150 mg. L'end-point primario di efficacia era rappresentato dal solito insieme di morte cardiovascolare, MI o ictus cerebrale. L'end-point primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI. Il calcolo della dimensione del campione prevedeva che fossero necessari 1.360 eventi dell'end-point primario di efficacia per fornire allo studio un potere statistico del 90% per dimostrare come statisticamente significativa una riduzione relativa del rischio (RRR) del 20% con la dose più alta di ticagrelor e un potere di circa l'83% per dimostrare una RRR del 19% con la dose più bassa. L'età media dei pazienti era di 65 anni, tre su quattro di genere maschile, tre su quattro ipertesi, tre su quattro ipercolesterolemici, uno su tre diabetico, uno su quattro nefropatico, e più della metà con una malattia coronarica diffusa. Non sorprendentemente, la maggior parte dei pazienti prendeva aspirina (99,9%), statine (93,2%), beta-bloccanti (83,2%) e ACE-inibitori o ARB (80,6%) al momento del reclutamento. La durata mediana del follow-up è stata di 33 mesi e la proporzione di pazienti che ha interrotto prematuramente il trattamento è stata significativamente superiore nei due gruppi di trattamento con ticagrelor (32% con 90 mg bid e 29% con 60 mg bid) rispetto al gruppo placebo (21%), per lo più a causa di effetti avversi del ticagrelor. Entrambe le dosi del farmaco sono risultate efficaci nel ridurre il tasso di eventi dell'end-point primario, stimato a 3 anni: 7,85% nel gruppo 90 mg bid (HR 0,85; 95% CI 0,75-0,96; P=0,008), 7,77% nel gruppo 60 mg bid (HR 0,84; 95% 0,74-0,95; P=0,004) e 9,04% nel gruppo placebo. In analisi esploratorie,  tutte le singole componenti dell'end-point primario risultavano numericamente ridotte dal ticagrelor, ma soltanto l'effetto sul MI di entrambe le dosi e quello sull'ictus della dose più bassa risultavano statisticamente significativi. Calcolando il beneficio assoluto del trattamento, circa 4 eventi vascolari maggiori erano prevenuti dal ticagrelor, indipendentemente dalla dose,  trattando 1.000 pazienti per un anno (NNT=250). Il tasso dei sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI è risultato significativamente più alto con entrambe le dosi di ticagrelor: 2,60% nel gruppo 90 mg bid (HR 2,69; 95% CI 1,96-3,70; P<0,001), 2,30% nel gruppo 60 mg bid (HR 2,32; 95% CI 1,68-3,21; P<0,001) e 1,06% nel gruppo placebo. Pertanto, trattando 1.000 pazienti per un anno, il ticagrelor ha provocato da 4 (con la dose più bassa) a 5 (con la dose più alta) sanguinamenti maggiori (NNH=200-250). La frequenza di sanguinamenti che causavano un danno grave o irreversibile (sanguinamenti fatali o emorragie intra-craniche non fatali) era inferiore all'1% nell'arco dei 3 anni in tutti i gruppi di trattamento, senza differenze statisticamente significative tra ticagrelor e placebo. Tuttavia, data la scarsa numerosità di questi eventi, uno studio di queste dimensioni non è in grado di escludere un incremento fino a due volte di questo tipo di emorragie. Va inoltre enfatizzato che il protocollo dello studio escludeva pazienti con un recente sanguinamento, un recente ictus o che avessero bisogno di terapia anticoagulante orale. Infine, il trattamento con ticagrelor ha aumentato il tasso di dispnea e di gotta  in maniera dose-dipendente.
Quali indicazioni trarre da questo studio? Innanzitutto, il rapporto beneficio/rischio (anche quello più favorevole associato alla dose di 60 mg bid) di un trattamento prolungato con ticagrelor in pazienti post-MI trattati con aspirina a basse dosi è sostanzialmente incerto: si ha la stessa probabilità di prevenire un piccolo numero di eventi ischemici e di causare un piccolo numero di eventi emorragici, non diversamente dal rapporto beneficio/rischio registrato dallo studio TRA 2P-TIMI 50 in 17.779 pazienti post-MI trattati per circa tre anni con l'antagonista del recettore piastrinico della trombina, vorapaxar, in aggiunta all'aspirina o all'aspirina più clopidogrel (dato l'arruolamento più precoce dei pazienti rispetto allo studio PEGASUS) (vedi Il Trial Clinico del Mese Luglio 2014). Qualcuno obietterà che un sanguinamento extra-cranico maggiore non ha la stessa valenza e la stessa prognosi di un MI. Tuttavia, va considerato che un sanguinamento maggiore porta -nell'immediato- ad una sospensione del trattamento antitrombotico (con le conseguenze che ne possono derivare) e rappresenta -nel lungo termine- un fattore di rischio per la ricorrenza di eventi sia ischemici che emorragici. La seconda considerazione da fare sul disegno dello studio PEGASUS è che i criteri di inclusione hanno certamente arricchito il campione di fattori di rischio per eventi ischemici, come descritto sopra, e tuttavia la maggior parte di questi fattori (in particolare, l'età, l'ipertensione, il diabete e l'insufficienza renale) ha trascinato verso l'alto anche il rischio emorragico. Forse, è ora di smettere di cercare la chimera dei pazienti ad alto rischio ischemico e basso rischio emorragico perchè i due rischi tendono a co-segregare. Infine, il fatto che la dose di 60 mg di ticagrelor sia risultata almeno altrettanto efficace e con un più favorevole profilo beneficio/rischio della dose di 90 mg, approvata per il trattamento delle sindromi coronariche acute, solleva qualche perplessità sull'adeguatezza degli studi di dose-finding di questo farmaco e sulla fretta con la quale le aziende farmaceutiche cercano in genere di concludere la fase II. Comprensibile da un punto di vista finanziario, ma anche  nell'interesse dei pazienti?
Buona lettura!

Carlo Patrono
Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics
University of Pennsylvania Perelman School of Medicine
Philadelphia, PA