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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older
Beckett et al for the HYVET Study Group
N Engl J Med 2008;358:1887-98.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Giugno 2008

Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older
Beckett et al for the HYVET Study Group
N Engl J Med 2008;358:1887-98.

Confesso che il mese scorso sono stato distratto dai miei impegni editoriali da un invito – non rifiutabile – a vedere l’Orestiade di Eschilo al teatro greco di Siracusa. Tuttavia, il coro degli anziani di Argo mi ha ispirato la scelta del trial clinico da commentare questo mese. L’Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), pubblicato circa due mesi fa sul New England Journal of Medicine, mi aveva colpito positivamente perché affrontava la sostanziale incertezza circa il rapporto rischio/beneficio della terapia anti-ipertensiva nelle persone di età eguale o superiore a 80 anni. Quantunque il rischio di ictus cerebrale aumenti in maniera lineare con l’aumentare del livello pressorio, a partire da circa 115/75 mmHg, l’associazione epidemiologica tra pressione arteriosa e ictus sembra attenuarsi con l’età. Inoltre, il potenziale beneficio cardio- e cerebro-vascolare derivante da una riduzione della pressione arteriosa potrebbe essere, almeno in parte, neutralizzato da effetti avversi della terapia anti-ipertensiva nelle persone molto anziane. Gli ultra-ottantenni sono stati tipicamente esclusi, o nettamente sotto-rappresentati, dagli studi precedenti.
Quindi, l’obiettivo primario dello studio HYVET è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento anti-ipertensivo in persone di età eguale o superiore a 80 anni, con ipertensione persistente (definita come una pressione sistolica in posizione eretta compresa tra 160 e 199 mmHg, dopo due mesi di sospensione di qualunque terapia anti-ipertensiva). Dopo la randomizzazione, i pazienti assumevano 1,5 mg di indapamide a rilascio prolungato oppure il suo placebo. Il target pressorio da raggiungere era <150 mmHg di pressione sistolica e <80 mmHg di diastolica. Per ottenere questi livelli pressori, si poteva aggiungere perindopril (2 o 4 mg) o il suo placebo. L’end-point primario dello studio era rappresentato dall’ictus cerebrale di qualunque natura (con l’esclusione di attacchi ischemici transitori). La mortalità totale, quella da cause cardiache e quella causata da ictus erano end-point secondari. Lo studio è stato disegnato per dimostrare una riduzione del rischio di ictus del 35%, ipotizzando un tasso di eventi di 40 per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo. Un numero complessivo di 10.500 anni-paziente di follow-up avrebbe fornito allo studio un potere statistico del 90% per verificare l’ipotesi primaria. Alla seconda analisi ad interim (prevista da protocollo) effettuata nel luglio 2007, dopo circa 7.400 anni-paziente di follow-up, lo studio è stato interrotto – per motivi etici – poiché il gruppo di trattamento attivo mostrava una riduzione del rischio di ictus del 41% (P=0,009) e, inaspettatamente, una riduzione della mortalità totale del 24% (P=0,007). Tutte le visite di fine studio sono state completate nell’ottobre 2007.
È importante sottolineare come il 95% dei 3.845 pazienti (età media 84 anni; 60% donne) randomizzati nello studio HYVET siano stati reclutati nell’Europa dell’est e in Cina. I valori pressori basali erano intorno a 170 su 90 mmHg. Sorprendentemente, data l’età, il profilo di rischio cardiovascolare di queste persone era decisamente favorevole: soltanto il 10% dei partecipanti avevano una storia di precedenti eventi vascolari, il 6% erano fumatori, e il 7% erano diabetici; inoltre, avevano valori medi di colesterolo intorno a 5mmol/L, e indice di massa corporea intorno a 25. La durata media del follow-up di questi pazienti è stata di circa 2 anni. Ovviamente, i pazienti nel gruppo di trattamento attivo avevano una pressione più bassa rispetto al gruppo placebo, con una differenza di 15 su 6 mmHg. Inoltre, l’obiettivo pressorio dello studio era stato raggiunto nel 48% dei pazienti del gruppo di trattamento attivo e nel 20% dei pazienti del gruppo placebo.
I dati registrati alla visita finale (dopo altri 724 anni-pazienti di follow-up rispetto alla data di interruzione dello studio), analizzati secondo il criterio di intenzione a trattare, confermavano la riduzione della mortalità totale del 21% (P=0,02). Tuttavia, il tasso di ictus cerebrale fatale o non fatale (l’end-point primario dello studio) risultava ridotto non significativamente del 30% (intervallo di confidenza al 95%: -1 a 51; P=0,06). Questo risultato, statisticamente incerto, era verosimilmente dovuto al basso numero di eventi (51 nel gruppo di trattamento attivo e 69 nel gruppo placebo) equivalente a circa 18 ictus per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo, quindi meno della metà della frequenza attesa (40 per 1.000 anni-paziente) nel calcolo della dimensione del campione. Il tasso di qualunque evento cardiovascolare (morte per cause cardiovascolari o ictus, infarto miocardico o scompenso cardiaco) risultava ridotto del 34% (95%CI: 18 a 47; P<0,001).
A fronte di questi benefici, una terapia anti-ipertensiva a base di indapamide e perindopril (tre pazienti su quattro erano in trattamento con entrambi, a due anni) non modificava – rispetto al placebo – i livelli ematici di potassio, acido urico, glucosio o creatinina. Gli Autori dello studio HYVET – giustamente – esprimono cautela nell’estrapolare i benefici dimostrati in una popolazione di ipertesi molto anziani, ma anche molto sani al momento del reclutamento, a pazienti ultra-ottantenni più “fragili” (come sono la maggior parte delle persone in questa fascia di età). L’editoriale di JB Kostis (N Engl J Med 2008;358:1958-60) conclude “HYVET puts the question of the usefulness of treating hypertension in the very old to rest and provides important guidance to physicians and writers of guidelines”, e questo ottimismo era largamente riflesso nel meeting annuale dell’American Society of Hypertension a New Orleans, due settimane dopo.
Se dalla Louisiana fossimo tornati, per un attimo, al coro dei vecchi saggi della città di Argo, avremmo probabilmente ascoltato qualche lamento circa l’eticità di un trattamento prolungato con placebo di pazienti ipertesi, due terzi dei quali assumevano farmaci anti-ipertensivi prima di entrare nello studio HYVET. E tuttavia, fare uno studio controllato con placebo era l’unico modo per risolvere l’incertezza circa i potenziali benefici ed i potenziali rischi di una terapia anti-ipertensiva in persone molto anziane. Forse, anche per questo, i medici dei centri partecipanti allo studio hanno selezionato un campione di pazienti ipertesi a rischio cardiovascolare particolarmente basso (per l’età). Un altro lamento l’avremmo sentito su quel valore di P=0,06 per l’end-point primario dello studio. “Ma come, non ci avete detto che uno studio clinico controllato si giudica sulla base dell’esito primario? E non avete convenuto che, di fronte ad una probabilità superiore al 5 per cento che un diverso esito primario sia dovuto al caso, il giudizio debba essere negativo?” Tutto vero. Tuttavia, un valore di P non va interpretato come un confine di stato, ma appunto come un valore di probabilità, da leggere – nell’interesse dei pazienti - nel contesto di tutto quello che sappiamo di un certo trattamento. Come avrete notato sopra, il valore di P per l’end-point primario era di 0,009 quando hanno deciso di interrompere lo studio e di 0,06 a fine studio (pochi mesi dopo). Questo è quello che ci possiamo ragionevolmente aspettare nell’ipotesi di una reale differenza nel rischio di ictus dovuta al trattamento (e non al caso), osservata prima del dovuto (a circa tre quarti della durata prevista) in pazienti a rischio molto più basso di quello ipotizzato. Se si fosse trattato di uno studio di fase 3 di un nuovo farmaco, di efficacia e sicurezza largamente sconosciute, avremmo richiesto – nell’interesse dei pazienti – di vedere almeno un altro studio più convincente dal punto di vista statistico prima di esprimere un giudizio positivo. In questo caso, sappiamo da un recente meta-analisi di 31 studi che hanno randomizzato circa 190.000 pazienti ipertesi (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, BMJ 2008;336:1121-3) che: a) la riduzione della pressione arteriosa produce benefici analoghi in persone più giovani (<65 anni) e più anziane (>=65 anni); b) la protezione nei confronti degli eventi vascolari maggiori da parte di differenti classi di farmaci anti-ipertensivi non sembra variare sostanzialmente con l’età.
Quindi, volendo seguire le orme di Oreste dalla città di Argo alla città di Atene e accettando la proposta di Atena di sottoporre – per la prima volta – il giudizio al voto di una giuria popolare, il verdetto è:...................................................
So che sarà dura dover rileggere Eschilo per interpretare i risultati dello studio HYVET. Quindi, buone letture (le più ampie possibili) e buone vacanze (le più serene possibili)!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it