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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
Wang et al, N Engl J Med 2013; 369: 11-19


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Gennaio 2014

Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
Wang et al,
N Engl J Med 2013; 369: 11-19.

Riprendo volentieri questo appuntamento mensile con i lettori di SIF INFORMA, su invito del nostro Presidente e sollecitazione di amici e colleghi “orfani” di questa rubrica. Nello scegliere come iniziare il nuovo anno, ho dato un’occhiata ai fascicoli del 2013 del New England Journal of Medicine (ancora ammucchiati sul tavolo) e sono rimasto colpito dalla quantità di trial clinici con risultati negativi. Ma questo è un tema che affronterò nel mese di Febbraio. Inizierò toccando un tasto positivo, della serie “a volte ritornano”.

Quanti seguono il campo della terapia antitrombotica ricorderanno che il ruolo della doppia inibizione  dell’aggregazione con aspirina a basse dosi e clopidogrel nel trattamento della patologia cerebrovascolare di natura ischemica (ictus e attacchi ischemici transitori [TIA]) era stato sepolto dalla pubblicazione dello studio MATCH (Diener et al, Lancet 2004; 364:331-7) circa 10 anni fa. In netto contrasto con il successo della stessa strategia farmacologica nel trattamento delle sindromi coronariche acute (studi CURE [N Engl J Med. 2001; 345:494-502] e COMMIT [Lancet 2005; 366: 1607-21] ) Lo studio MATCH aveva reclutato circa 7.600 pazienti con un recente ictus ischemico o TIA (nei precedenti 3 mesi; tempo medio dall’evento alla randomizzazione, 26 giorni). A questi pazienti veniva sostituito il trattamento antiaggregante in corso (per lo più aspirina) con clopidogrel, 75 mg/die, per poi assegnarli in maniera randomizzata a ricevere aspirina, 75 mg/die, o placebo. Come se il quesito clinicamente rilevante fosse: ma l’aspirina è più efficace del placebo in pazienti già in trattamento con clopidogrel? E non viceversa! Un pregevole esercizio di marketing per far passare nell’immaginario collettivo l’idea che il trattamento standard dopo l’ictus fosse il clopidogrel e non l’aspirina. Voi mi direte che non è sorprendente che l’Azienda Sponsor faccia il suo mestiere. D’accordo, anzi chapeau! Quello che trovo sorprendente è che i neurologi di 507 centri in 28 Paesi abbiano assecondato questo disegno “sperimentale”. Risultati? L’aggiunta di aspirina al clopidogrel si associava a una riduzione non significativa del rischio di eventi vascolari maggiori, con un aumento statisticamente significativo del rischio di complicanze emorragiche maggiori. Pietra tombale per la doppia terapia antiaggregante nell’ictus ischemico.

Cinque anni dopo la pubblicazione dello studio MATCH, il Ministero della Scienza e Tecnologia della Repubblica Popolare Cinese decide di finanziare un trial clinico randomizzato in circa 5.200 pazienti con ictus ischemico minore o TIA ad alto rischio, reclutati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi, lo studio CHANCE. Il razionale per questo importante investimento è rappresentato dai circa tre milioni di nuovi ictus e due milioni di TIA che si verificano ogni anno in Cina, e dall’alto rischio di ricorrenza dell’ictus (10-20%) entro tre mesi dal primo evento. Questa volta, non essendoci uno Sponsor industriale di mezzo, il disegno dello studio è quello più coerente con la pratica clinica: tutti i pazienti vengono trattati con aspirina (perché è l’unico antiaggregante che si sia dimostrato efficace nella fase acuta dell’ictus), e vengono randomizzati a ricevere clopidogrel o placebo per 90 giorni. (In realtà, è un po’ più complicato: la durata della doppia terapia è limitata a 21 giorni; dal giorno 22 al giorno 90 il confronto è tra clopidogrel e aspirina). End-point primario: qualunque tipo di ictus a 90 giorni. Un campione di 5.100 pazienti avrebbe fornito  allo studio un potere statistico del 90% per dimostrare come statisticamente significativa una riduzione relativa del rischio del 22%, assumendo un tasso di eventi nel gruppo aspirina del 14%.  Caratteristiche dei pazienti: età mediana, 61 anni; un terzo di genere femminile; due terzi con storia di ipertensione; un quinto con diagnosi di diabete; circa il 40% fumatori o ex-fumatori; tempo mediano dall’inizio dei sintomi alla randomizzazione, 13 ore; evento qualificante: ictus minore nel 72%, TIA nel 28% dei casi. Qualunque tipo di ictus (ischemico o emorragico, fatale o non fatale) si è verificato nel 12% dei pazienti nel gruppo aspirina e nell’8% dei pazienti nel gruppo aspirina + clopidogrel (HR=0,68; 95% CI, 0,57-0,81; P<0,001). Quindi, un beneficio importante (prevenzione di circa un terzo della ricorrenza di un evento ischemico) e statisticamente robusto (anche il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% è compatibile con una riduzione clinicamente rilevante di un quinto). La stragrande maggioranza degli eventi erano di natura ischemica; ictus emorragico si è verificato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi di trattamento. Emorragie, definite moderate o severe secondo i criteri GUSTO, si sono verificate nello 0,3% dei pazienti in entrambi i gruppi. Qualunque evento di natura emorragica si è verificato nell’1,6% dei pazienti nel gruppo aspirina e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo aspirina+clopidogrel (HR=1,41; 95% CI, 0,95-2,10; P=0,09), così come atteso sulla base di studi analoghi nelle sindromi coronariche acute. Risultati consistenti in tutti i sotto-gruppi esaminati, con benefici analoghi nei pazienti randomizzati entro 12 ore (circa la metà) e ≥ 12 ore; tasso di eventi avversi (e di SAE) simile nei due gruppi di trattamento. Il rapporto beneficio/rischio di una doppia anti-aggregazione piastrinica per 3 settimane è rappresentato da due numeri: NNT (number needed to treat)=29; NNH (number needed to harm)=143.  Tenendo presente che stiamo confrontando  la prevenzione di un ictus ischemico (anche fatale) con il verificarsi di un qualunque sanguinamento (per lo più minore) a 3 mesi dall’evento qualificante.

Limitazioni dello studio CHANCE? A parte quelle ovvie (pazienti cinesi, con potenziali differenze nella fisiopatologia dell’ictus ischemico e nella prevalenza di polimorfismi che interessano il metabolismo del clopidogrel), la principale è forse rappresentata dall’alto tasso di esclusione dei pazienti: hanno dovuto esaminare oltre 45.000 pazienti per selezionarne circa un ottavo!  Inoltre i pazienti selezionati avevano un alto rischio di ricorrenza ischemica (in base ai criteri di inclusione), un basso tasso di ricorrenza emorragica (avendo escluso i pazienti con ictus ischemico maggiore), e un basso rischio di trasformazione emorragica (avendo reclutato soltanto pazienti con ictus ischemico minore o TIA). Queste potenziali limitazioni dovrebbero  essere superate, almeno in parte, da un altro trial clinico randomizzato (lo studio POINT, finanziato dai National Institutes of Health), attualmente in corso negli Stati Uniti, con un disegno analogo allo studio CHANCE.

Come riconciliare le apparenti discrepanze tra i risultati estremamente promettenti di questo studio e quelli deludenti dello studio MATCH menzionato all’inizio? La chiave di volta è –molto probabilmente– rappresentata dalla finestra temporale di reclutamento dei pazienti: entro 24 ore verso tre mesi (in media: entro 13 ore verso 26 giorni dall’evento ischemico), considerando che la maggior parte del beneficio assoluto del trattamento combinato  con aspirina e clopidogrel  si realizzava nei primi giorni dopo l’ictus o TIA, in un momento in cui il processo aterotrombotico è più instabile e il rischio di ricorrenza è più alto (Hankey, N Engl J Med 2013; 369:82-3). Da questa prospettiva, svanisce anche l’apparente discrepanza tra i risultati brillanti della doppia antiaggregazione nelle sindromi coronariche acute e quelli inizialmente deludenti della stessa strategia nelle sindromi ischemiche cerebrali. Se si interviene precocemente, in entrambe le situazioni, con l’inibizione contemporanea di COX-1 e P2Y12 (aspirina e clopidogrel) si ottiene un beneficio clinicamente rilevante, al costo di un rischio emorragico accettabile, rispetto al singolo intervento farmacologico; se si interviene tardivamente, in entrambi i casi (come dimostrato dallo studio CHARISMA [N Engl J Med 2006; 354:1706-17]  oltreché dallo studio MATCH già citato), il beneficio si assottiglia e le complicanze emorragiche diventano più evidenti.

That’s all, Folks!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma