Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events
PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Gennaio 2008

Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events
PJ Barter et al, N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.

Chi ha letto i miei primi commenti in questa nuova rubrica di SIF - La Ricerca sui Farmaci avrà capito che non intendo limitarmi a discutere le storie di successo, ma anche i fallimenti. Perché da questi si possono trarre insegnamenti o spunti di riflessione da utilizzare per il futuro.
È questo il caso dello studio “Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact on Atherosclerotic Events” (ILLUMINATE), pubblicato un paio di mesi fa sul New England Journal of Medicine. Si tratta di un trial clinico randomizzato, controllato con placebo, per testare la cosiddetta “ipotesi HDL” secondo la quale aumentare il livello di colesterolo HDL (high-density lipoprotein) dovrebbe ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari di natura aterotrombotica. L’ipotesi è basata su dati epidemiologici, genetici e farmacologici. Supporto a questa ipotesi è fornito anche dall’esperienza di oltre 50 anni di utilizzo dell’acido nicotinico, che aumenta i livelli di colesterolo HDL, fa regredire lesioni aterosclerotiche e riduce gli eventi clinici.
Gli autori dello studio ILLUMINATE hanno deciso di verificare questa ipotesi attraverso un diverso tool farmacologico, il torcetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CEPT) sviluppato dalla Pfizer. È importante sottolineare come il programma di sviluppo clinico di questo farmaco prevedesse anche tre studi clinici randomizzati che utilizzavano l’ultrasonografia intravascolare coronarica (studio ILLUSTRATE: Nissen SE et al, N Engl J Med 2007;356:1304-16) o l’ultrasonografia carotidea (RADIANCE 1: Kastelein JJP et al, N Engl J Med 2007;356:1620-30 e RADIANCE 2: Bots ML et al, Lancet 2007;370:153-60) per determinare se l’inibizione della CEPT con torcetrapib, in combinazione con atorvastatina, producesse un beneficio antiaterosclerotico additivo rispetto alla sola atorvastatina. Questi tre studi, in circa 2800 pazienti, intendevano validare l’efficacia di questo nuovo trattamento su marker “surrogati” di malattia aterotrombotica. Il megatrial di fase 3, ILLUMINATE, oggetto della nostra discussione, inizia a reclutare i primi pazienti a fine Agosto 2004, soltanto 8-10 mesi dopo l’inizio dei tre studi ultrasonografici e senza aspettarne i risultati, che arriveranno più o meno in contemporanea alla interruzione prematura del trial in questione.
Il disegno dell’ILLUMINATE prevedeva la randomizzazione di 13.000 pazienti ad alto rischio di eventi coronarici (con criteri di inclusione i più ampi ed eterogenei possibili), che avessero raggiunto un livello di colesterolo LDL inferiore a 100 mg/dl durante un periodo di run-in di 4-10 settimane con atorvastatina, a ricevere l’atorvastatina (alla dose titolata durante il run-in) più 60 mg di torcetrapib o atorvastatina più placebo. Tredicimila pazienti, con un tasso annuale di eventi vascolari maggiori (morte coronarica, infarto miocardico non fatale o ictus cerebrale) dell’1,9% avrebbero conferito allo studio una potenza statistica del 90% per verificare una riduzione relativa del rischio del 21%, dopo un follow-up medio di quattro anni e mezzo. Sorprendentemente, sono stati randomizzati un totale di 15.067 pazienti (circa duemila in più rispetto al numero scritto nel protocollo, che garantiva una potenza statistica più che adeguata) perché – all’annuncio da parte della Pfizer della imminente chiusura del reclutamento – c’è stato un rush finale a chi ne reclutava di più!
Dopo circa un anno e mezzo di follow-up, lo studio è stato interrotto dallo sponsor il 2 Dicembre 2006, sulla base della raccomandazione dello Steering Committee, consigliato a sua volta dal data and safety monitoring board (DSMB) indipendente. Il DSMB aveva verificato un eccesso di morti da qualunque causa nel gruppo trattato con torcetrapib (n=93) rispetto al gruppo di controllo (n=59), con un rischio relativo di 1,58 (95%CI, 1,14-2,19, P=0,006). L’eccesso di mortalità era evidente sia per cause cardiovascolari (49 vs 35), sia per cause diverse (40 vs 20). Per le morti per cause non cardiovascolari, più pazienti nel gruppo torcetrapib erano morti di cancro (24 vs 14) e di infezioni (9 vs 0) rispetto al gruppo placebo.
Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, il protocollo originale è stato emendato quattro giorni prima della chiusura dello studio per consentire l’aggiunta di ospedalizzazione per angina instabile nell’outcome primario (senza approvazione dei Comitati Etici locali). Con questa modifica, il tasso di “eventi vascolari” è risultato significativamente aumentato nel gruppo torcetrapib (6,2%) rispetto al gruppo placebo (5%): RR=1,25 (95%CI, 1,09-1,44, P=0,001). È interessante notare come circa tre quarti di questo eccesso di “eventi vascolari” sia attribuibile ad un eccesso di ospedalizzazioni per angina instabile. Se guardiamo alle tre componenti dell’end-point primario originale (morte coronarica, infarto non fatale e ictus), c’è un trend numerico compatibile con un aumento del rischio, più evidente per gli eventi coronarici fatali o non fatali che per l’ictus cerebrale.
Tutto questo si è verificato nonostante importanti modifiche del quadro lipidico nella direzione attesa: un aumento dei livelli di colesterolo HDL del 72% ed una diminuzione del colesterolo LDL del 25%. Tuttavia, queste modifiche favorevoli dell’assetto lipidico nei pazienti trattati con torcetrapib erano accompagnate da un aumento pressorio (+5,4 mmHg di pressione sistolica dalla randomizzazione a 12 mesi), da un aumento dei livelli plasmatici di aldosterone e da modifiche degli elettroliti plasmatici compatibili con un eccesso mineralcorticoide. Una sorpresa? Non proprio. Un aumento pressorio (sia pure più modesto) era già stato riscontrato negli studi di fase 2 di dose finding e si riscontra sistematicamente nei tre studi ultrasonografici menzionati sopra. Peraltro, gli effetti pressori del torcetrapib sembrano essere specifici di questa molecola e non connessi alla inibizione della CEPT. Altri inibitori di questa proteina non aumentano la pressione.
Non voglio addentrarmi nel come o nel perché di questo insuccesso del torcetrapib. Chi è interessato ad approfondire le ipotesi meccanicistiche alla base dei risultati dello studio ILLUMINATE, troverà utile l’editoriale di Dan Rader (N Engl J Med 2007;357:2180-3).
Ritengo più interessante porre altre domande. Si poteva evitare tutto questo? Se la Pfizer avesse atteso i risultati degli studi ultrasonografici prima di iniziare lo studio ILLUMINATE, avrebbe molto probabilmente deciso di interrompere lo sviluppo di questo farmaco, perché a fronte del chiaro aumento pressorio e del trend verso un aumento degli eventi vascolari di natura ischemica non c’era alcuna evidenza di regressione dell’aterosclerosi coronarica o carotidea. La decisione di iniziare lo studio ILLUMINATE poco dopo aver iniziato gli altri tre studi di regressione non ha alcun senso logico, perché la valutazione di un end-point “surrogato” (che non ha alcun valore regolatorio) serve principalmente ad acquisire un segnale precoce di efficacia nel percorso di sviluppo del nuovo farmaco. Se si parte – quasi contemporaneamente – con lo studio degli hard end-points (fondamentale ai fini della registrazione) non si capisce perché si facciano gli studi proof-of-concept come quelli ultrasonografici!
Alcune considerazioni finali che attengono all’etica della sperimentazione clinica. È mai possibile che le migliaia di medici che hanno fatto parte dei 260 Comitati Etici che hanno approvato il protocollo dello studio ILLUMINATE non si siano chiesti quale fosse il reale rapporto rischio/beneficio per i loro pazienti, ai quali veniva proposto di intraprendere un trattamento per 5 anni con un nuovo farmaco (la cui sicurezza a lungo termine era sostanzialmente sconosciuta), prima di conoscere i risultati di safety dopo due anni di trattamento negli studi ultrasonografici ed in presenza di un segnale pressorio negli studi di fase 2?
Molti di noi fanno parte di Comitato Etici. È sempre difficile bocciare un protocollo. Lo è ancora di più nel caso di studi internazionali, multicentrici come quello in questione. La reazione tipica di fronte ad una decisione negativa del Comitato Etico è: “Questo è uno studio molto importante di un farmaco innovativo; l’hanno già approvato 40 Comitati Etici in tutta Italia. E voi chi siete per bocciarlo?” questo nella versione soft. Quella hard ve la risparmio. Ricordatevi dello studio ILLUMINATE, se in futuro vi troverete in circostanze analoghe. E lasciate che il suo insegnamento illumini la vostra decisione.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it