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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Bardoxolone Methyl in Type 2 Diabetes and Stage 4 Chronic Kidney Disease
de Zeeuw et al for the BEACON Trial Investigators, N Engl J Med 2013;369:2492-503


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Febbraio 2014

Bardoxolone Methyl in Type 2 Diabetes and Stage 4 Chronic Kidney Disease
de Zeeuw et al for the BEACON Trial Investigators
N Engl J Med 2013;369:2492-503.

Il trial che ho scelto di commentare questo mese è uno dei tanti trial clinici con risultati negativi pubblicati sulle pagine del New England Journal of Medicine negli ultimi mesi.  Riguarda un’area della patologia con un sostanziale bisogno terapeutico non soddisfatto dai trattamenti convenzionali: le complicanze renali del diabete di tipo 2, che rimane la più importante causa di nefropatia cronica progressiva. Il razionale dello studio BEACON fa riferimento al ruolo dello stress ossidativo e dell’infiammazione nella progressione del danno renale e alla capacità del bardoxolone metile di attivare Nrf2 (nuclear 1 factor [erythroid-derived 2]-related factor 2), un fattore di trascrizione che regola geni antiossidanti, la cui attività risulta compromessa in modelli animali di nefropatia cronica. Questo trial di fase 3 era stato preceduto da uno studio di fase 2 di 52 settimane che aveva dimostrato che il farmaco sperimentale aumentava la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 227 pazienti con nefropatia diabetica moderata-severa (Pergola et al, N Engl J Med 2011;365:327-36). Tuttavia, il bardoxolone metile aumentava l’albuminuria e provocava una inattesa perdita di peso nei pazienti trattati. Nell’interpretare questi risultati, bisogna tener presente che il bardoxolone metile ha analogie strutturali con le prostaglandine ciclopentenoniche, composti in grado di provocare vasodilatazione renale. Pertanto, è possibile che il bardoxolone metile abbia aumentato il GFR attraverso una dilatazione delle arteriole afferenti provocando un aumento della pressione intraglomerulare. Questo effetto emodinamico potrebbe spiegare l’aumento della proteinuria registrato nei pazienti trattati con bardoxolone metile rispetto al placebo.
Dunque, tra Giugno 2011 e Settembre 2012, sono stati reclutati 2185 pazienti con diabete di tipo 2 e un GFR stimato compreso tra 15 e <30 ml/min per 1,73 m2 di superficie corporea, trattati con terapia convenzionale che comprendeva inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, insulina o altri farmaci ipoglicemizzanti e farmaci cardiovascolari a discrezione dei medici curanti. Questi pazienti, di età media 68 anni, peso 95 kg, emoglobina glicata 7,1% e GFR stimato 22,5 ml/min/1,73 m2, sono stati randomizzati a prendere bardoxolone metile 20 mg o placebo. L’end-point primario dello studio era l’insufficienza renale terminale o la morte per cause cardiovascolari. Il calcolo della dimensione del campione era basato su un tasso atteso dell’end-point primario del 24% nei primi 2 anni di studio e una riduzione relativa del rischio del 32% associata al trattamento sperimentale.
Lo studio BEACON è stato interrotto prematuramente, sulla base di una raccomandazione del Data and Safety Monitoring Board (DSMB), dopo che tutti i pazienti erano stati arruolati ma con una durata mediana di follow-up di 9 mesi. Come è noto, il DSMB è un comitato “indipendente” di esperti, nominato dallo Sponsor, che rivede periodicamente i risultati dello studio con l’intento di evidenziare precocemente segnali relativi alla sicurezza del trattamento sperimentale. Le ragioni per la raccomandazione del DSMB erano relative a chiari segnali di tossicità del bardoxolone metile, che comprendevano tassi aumentati di scompenso cardiaco e eventi cardiovascolari rispetto al placebo; livelli più alti di pressione arteriosa, frequenza cardiaca e albuminuria; perdita di peso non intenzionale; e una più frequente sintomatologia gastrointestinale e muscolare. Al momento dell’interruzione dello studio, un numero identico di pazienti nei due gruppi di trattamento aveva sviluppato un evento dell’end-point primario (6% vs 6%). Diversamente, c’era un incremento statisticamente significativo del tasso di eventi che componevano i due end-point secondari, ospedalizzazione o morte per scompenso cardiaco (HR=1,83; 95% CI, 1,32-2,55; P<0,001); e il composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per scompenso cardiaco o morte per cause cardiovascolari (HR=1,71; 95% CI, 1,31-2,24; P<0,001). Si può stimare che tra i 1088 pazienti trattati con bardoxolone metile, 53 abbiano sofferto uno di questi eventi a causa del trattamento sperimentale. Ma quello che più mi colpisce, esaminando le curve di Kaplan-Meier che descrivono l’andamento nel tempo della proporzione di pazienti che sviluppano un evento dei due end-point secondari (Fig. 2), è il fatto che le curve dei pazienti trattati con bardoxolone cominciano a separarsi dalle curve dei pazienti trattati con placebo fin dalle prime settimane di trattamento. E uno si chiede perché il DSMB abbia aspettato tanto prima di interrompere il trial, in presenza di un serio segnale di sicurezza e in assenza di alcun segnale di efficacia (Fig. 1).
Nella discussione, gli Autori dello studio BEACON sostengono che il DSMB, accortosi dell’iniziale incremento degli eventi di scompenso cardiaco, abbia cercato di individuare caratteristiche cliniche associate con un aumentato rischio di scompenso cardiaco dopo l’inizio del trattamento sperimentale (con l’intento di modificare i criteri d’inclusione), ma che non sia stato in grado di identificarli. Forse, una seria riflessione sul carattere di “indipendenza” del DSMB di un trial clinico andrebbe fatta alla luce di questi comportamenti, non spiegabili su base scientifica.
L’editoriale che accompagna lo studio BEACON (Himmelfarb & Tuttle, N Engl J Med, 2013;369:2549-50) si chiede se i risultati disastrosi del trial clinico fossero prevedibili sulla base degli studi preclinici, e cita uno studio di illustri nefrologi italiani (Zoja et al, Am J Physiol Renal Physiol 2013;304: F808-F819) che aveva dimostrato che analoghi strutturali del bardoxolone metile non miglioravano, ma peggioravano la nefropatia diabetica di ratti Zucker (un modello di diabete di tipo 2), sia da soli che in combinazione con ramipril. Inoltre, questi analoghi (forniti dalla stessa azienda, Reata Pharmaceuticals, che sviluppava bardoxolone metile) provocavano ipertensione, albuminuria e perdita di peso, ricapitolando quanto osservato nei pazienti con nefropatia diabetica. L’editoriale del NEJM nota “However, these data were published only after the BEACON trial was terminated”. In realtà, lo studio di Zoja et al risulta pubblicato online il 7 Novembre 2012, due mesi dopo il completamento del reclutamento nello studio BEACON, e un anno prima della sua pubblicazione su NEJM.org. Inoltre, lo studio di Zoja et al risulta submitted il 5 Luglio 2012, quindi alcuni mesi prima della fine del reclutamento nel trial clinico. Essendo entrambi gli studi finanziati dalla stessa azienda, non è concepibile che l’azienda non fosse al corrente dei dati allarmanti registrati nei ratti di Zucker, e viene da chiedersi se abbia tempestivamente informato il DSMB e i Comitati Etici dei centri partecipanti.
Già, i Comitati Etici: any comments? Quando risultati disastrosi di questo tipo vengono resi noti, si tende ad invocare la fatalità o a demonizzare l’Azienda sponsor. In realtà, gli attori sulla scena del disastro sono molteplici, e includono – oltre l’Azienda – le Autorità Regolatorie, gli Sperimentatori, i Comitati Etici e i Pazienti, legati tra di loro da rapporti bidirezionali, su alcuni dei quali (AziendaDSperimentatori; SperimentatoriDPazienti) i Comitati Etici sono chiamati a vigilare, nell’interesse dei Pazienti. L’Editoriale del NEJM ci ricorda un fatto ben noto, ma sistematicamente scotomizzato: e cioè, che il tasso di insuccesso di nuove terapie sperimentali nei trial clinici è straordinariamente elevato (oltre il 90%, complessivamente) e che – anche limitandosi alla fase 3 – è vicino al 50%. Basta guardarsi un’annata del NEJM per convincersi di questo dato. Tuttavia, diversamente da un terremoto o da uno tsunami, un trial clinico con risultati disastrosi come lo studio BEACON non rappresenta una calamità naturale, ma un esperimento sbagliato in qualche misura prevedibile (e prevenibile). I cui costi, in termini di effetti avversi, si scaricano sui Pazienti e, in termini economici, sulla collettività di chi paga le tasse e, attraverso le tasse, finanzia il Sistema Sanitario Nazionale che pagherà un conto “gonfiato” per quel farmaco su 10 che arriverà sul mercato, facendosi carico del costo degli altri 9 persi per strada.
Vogliamo aprire un dibattito sulle responsabilità degli Sperimentatori e dei Comitati Etici? anche per rispondere pacatamente (con i dati) alle critiche che gli uni rivolgono agli altri quando vedono (raramente!) bocciata la partecipazione a un trial clinico palesemente ad alto rischio di insuccesso.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma