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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Patients with Poor Responsiveness to Thienopyridine Treatment or With Diabetes Have Lower Levels of Circulating Active Metabolite, but Their Platelets Respond Normally to Active Metabolite Added Ex Vivo
Erlinge et al.
J Am Coll Cardiol 2008; 52:1968-77.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Febbraio 2009

Patients with Poor Responsiveness to Thienopyridine Treatment or With Diabetes Have Lower Levels of Circulating Active Metabolite, but Their Platelets Respond Normally to Active Metabolite Added Ex Vivo
Erlinge et al. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1968-77.

Fino ad oggi abbiamo discusso studi clinici di grandi dimensioni con end-point di efficacia e/o di sicurezza. Questo mese ho scelto uno studio clinico relativamente piccolo con end-point farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) perché mi è sembrato un elegante modello di farmacologia clinica at its best. Ma l’ho scelto soprattutto perché, dopo un tormentone durato circa 7 anni sulla “resistenza” al clopidogrel, lo studio del gruppo di Lars Wallentin mette la parola “fine” a questa storia emblematica di non-cultura farmacologica.
Il clopidogrel è un farmaco inibitore della funzione piastrinica appartenente alla classe delle tienopiridine che include il capostipite, ticlopidina, ed il neonato prasugrel recentemente approvato dall’EMEA e dalla FDA. Le tienopiridine sono pro-farmaci che agiscono inattivando permanentemente un recettore piastrinico dell’ADP denominanto P2Y12. L’inattivazione di P2Y12 è operata da metaboliti attivi dotati di una breve emivita plasmatica. La trasformazione del clopidogrel nel suo metabolita attivo è catalizzata da alcuni isoenzimi del citocromo P450 (CYP), in particolare CYP2C19 e CYP3A4. Dal punto di vista della relazione PK/PD, questo farmaco segue con sorprendente analogia il paradigma “hit-and-run” dell’aspirina come inibitore irreversibile della COX-1 piastrinica. La farmacodinamica del clopidogrel viene tipicamente studiata mediante tecniche di registrazione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP ex vivo, che ricalcano sostanzialmente quanto ideato da Gustav Born circa 60 anni fa, o attraverso un approccio più moderno basato sulla misura della fosforilazione della vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) che riflette più specificamente la funzione del recettore P2Y12.
Il termine “resistenza” al clopidogrel compare nella letteratura cardiologica per descrivere un livello di inibizione dell’aggregazione piastrinica inferiore a quello atteso sulla base di soglie di risposta funzionale del tutto arbitrarie [ad esempio, un cambiamento nell’aggregazione piastrinica massimale (MPA) inferiore al 10%; una MPA superiore al 50%; un’aggregazione piastrinica residua (RPA) a 6 minuti superiore al 14%, etc]. Chiaramente, si tratta di un’ “arte” più che di una “scienza”, con alcuni artisti più vocali di altri nel rivendicare la superiorità della propria “soglia”. Spesso, gli stessi artisti si erano lungamente cimentati nel dipingere il fenomeno della “resistenza” all’aspirina, utilizzando tecniche pittoriche analoghe. Con il passare del tempo, i quadri si fanno più complessi attraverso l’inclusione di outcome clinici in studi -tipicamente- di alcune centinaia di pazienti (e quindi con poche decine di eventi), che descrivono un aumentato rischio di complicanze vascolari in pazienti “resistenti” o “poor responders” rispetto ai non resistenti o “good responders”. Rischi relativi compresi tra 2 e 4 vengono pubblicati sulle maggiori riviste cardiologiche, senza che nessuno si chieda quale sia la plausibilità biologica di una differenza di questa dimensione tra pazienti con una risposta assente -nello scenario peggiore possibile- e pazienti con una piena risposta a un farmaco che riduce il rischio di queste complicanze del 20%. Questo lo sfondo sul quale leggere lo studio di Erlinge et al.
Dunque, il trial in questione (al quale hanno partecipato ricercatori della Eli Lilly e della Daiichi Sankyo che hanno co-sviluppato il prasugrel) ha reclutato 110 pazienti con cardiopatia ischemica stabile trattati con aspirina e li ha randomizzati a ricevere clopidogrel (una dose da carico di 600 mg seguita da una dose di mantenimento di 75 mg/die) o prasugrel (una dose da carico di 60 mg seguita da una dose di mantenimento di 10 mg/die) per 28 giorni. In un precedente lavoro basato sullo stesso studio (Wallentin et al, Eur Heart J 2008; 29:21-30) gli Autori avevano già dimostrato che il prasugrel determina una inibizione del recettore P2Y12 maggiore e più rapida rispetto al clopidogrel, in virtù di una più efficiente generazione del metabolita attivo. E questo spiega la maggiore efficacia clinica e la minore tollerabilità emostatica del prasugrel rispetto al clopidogrel documentata nello studio TRITON-TIMI 38 (Wiviott et al, N Engl J Med 2007; 357:2001-15) in pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a interventi di rivascolarizzazione coronarica (cf. Il Trial Clinico del Mese, Novembre 2007).
Nella pubblicazione di JACC, gli Autori hanno utilizzato 4 diversi criteri di inadeguata inibizione piastrinica da parte del clopidogrel, precedentemente associati con esito sfavorevole, per definire una risposta farmacodinamica scarsa (poor) ai due farmaci. I risultati delle misure PK/PD si possono riassumere in quattro punti: i) la proporzione di pazienti che mostravano una scarsa risposta al clopidogrel (“poor responders”) variava enormemente (tra il 10% e il 93% dopo la dose di carico, e tra il 15% e il 53% durante la fase di mantenimento) in funzione della definizione utilizzata; ii) la proporzione dei “poor responders” era maggiore nel gruppo trattato con clopidogrel rispetto al gruppo trattato con prasugrel, per ciascuna delle 4 definizioni utilizzate; iii) i “poor responders” al clopidogrel o al prasugrel avevano livelli plasmatici più bassi dei rispettivi metaboliti attivi; iv) la funzione piastrinica ADP-dipendente dei “poor responders” era completamente inibita dal metabolita attivo del clopidogrel aggiunto in vitro. Pertanto, una inadeguata inibizione piastrinica in pazienti trattati con clopidogrel o prasugrel riflette livelli plasmatici insufficienti dei metaboliti attivi e non alterazioni nella struttura o nella funzione del recettore P2Y12.
Continuando la lettura del lavoro, due ulteriori osservazioni degli Autori mi sembrano importanti, anche alla luce di studi di farmacogenetica del clopidogrel pubblicati nelle ultime settimane. La prima è che i “poor responders” al clopidogrel avevano una riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo del 30% rispetto ai “good responders”. Una riduzione analoga nell’esposizione sistemica al metabolita attivo del clopidogrel è stata descritta in soggetti sani portatori di almeno un allele con funzione ridotta del CYP2C19 rispetto ai non-portatori (Mega et al, N Engl J Med 2009; 360:354-62). Il CYP2C19 sembra giocare un ruolo predominante nelle due reazioni ossidative che trasformano il clopidogrel nel suo metabolita attivo. In un sotto-studio del TRITON-TIMI 38, i pazienti con sindromi coronariche acute trattati con clopidogrel e portatori di almeno un allele a funzione ridotta del CYP2C19 (circa 1 su 4) avevano un tasso di eventi vascolari superiore del 50% rispetto ai non-portatori (Mega et al, N Engl J Med 2009; 360:354-62).
La seconda osservazione è che nei “poor responders” al clopidogrel o al prasugrel c’era una correlazione lineare tra l’esposizione sistemica ai metaboliti attivi e l’inattivazione del P2Y12. Sia la linearità di questa correlazione che la proporzione estremamente variabile di “poor responders”, a seconda delle definizione usata, mettono seriamente in discussione la validità delle definizioni attuali (tipicamente dicotomiche) di responsività farmacodinamica alle tienopiridine basate su soglie arbitrarie di funzione piastrinica. Considerazioni analoghe si applicano alla vastissima letteratura sulla cosiddetta “resistenza” all’aspirina (cf. Santilli et al, J Am Coll Cardiol 2009; 53:667-77).
In conclusione, un quadro coerente (e comprensibile) comincia ad emergere dalla nebbia impressionista della “resistenza” al clopidogrel. Questo farmaco è caratterizzato da una marcata variabilità interindividuale nella quantità di pro-farmaco biodisponibile al sistema CYP-dipendente di attivazione metabolica (circa l’85% del clopidogrel è degradato da esterasi in un metabolita inattivo) e nella frazione di pro-farmaco trasformata nel metabolita attivo. Un polimorfismo del CYP2C19 relativamente comune sembra spiegare una quota importante di questa variabilità. Interazioni farmacocinetiche con farmaci che inibiscono CYP2C19 (ad esempio, gli inibitori di pompa protonica, frequentemente prescritti nei pazienti trattati con aspirina e clopidogrel) o che interagiscono con CYP3A4 (ad esempio, alcune statine) possono contribuire, insieme al genotipo, a ridurre la formazione del metabolita attivo del clopidogrel. Livelli più bassi del metabolita attivo si associano a minore inibizione della funzione piastrinica ADP-dipendente, come dimostrato dallo studio di Erlinge et al. Tutto questo si traduce in un maggiore rischio di complicanze aterotrombotiche, come dimostrato dal sotto-studio farmacogenetico del TRITON-TIMI 38.
Chi si ostina a parlare di “resistenza” al clopidogrel dovrebbe ristudiare -questa volta seriamente- la Farmacologia.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it