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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock
C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group
N Engl J Med 2008;358:111-24


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Febbraio 2008

Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock
C.L. Sprung et al for the CORTICUS Study Group, N Engl J Med 2008;358:111-24.

Questo mese vorrei riflettere su farmaci “storici”, studi sotto-dimensionati e linee guida. Lo spunto è rappresentato dallo studio CORTICUS pubblicato poco tempo fa sul New England Journal of Medicine. Si tratta di un trial clinico randomizzato, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia corticosteroidea nello shock settico. I pazienti sono stati reclutati da 52 unità di terapia intensiva in 9 paesi, tra il 2002 e il 2005. Il punto di riferimento in quel periodo era rappresentato dalle linee guida della “Surviving Sepsis Campaign”, un’iniziativa sponsorizzata da 11 società scientifiche internazionali (Dellinger et al, Intensive Care Med 2004;30:536-55). La versione 2004 di queste linee guida raccomandava l’uso di corticosteroidi endovena (idrocortisone 200-300 mg/die per 7 giorni) in pazienti con shock settico i quali, nonostante un’adeguata reidratazione, richiedessero una terapia vasopressoria per mantenere un livello pressorio adeguato. Questa raccomandazione era di “Grado C”, e cioè supportata soltanto da studi di II livello (piccoli trial randomizzati con risultati incerti). In particolare, questa raccomandazione era basata su 5 trial in un totale di 464 pazienti, con una mortalità complessiva superiore al 50%. In ciascuno dei 5 trial, c’erano stati meno morti tra i pazienti trattati con corticosteroidi ed una meta-analisi di questi studi suggeriva che questa terapia riducesse la mortalità. In realtà, circa due terzi di tutti i pazienti studiati erano stati reclutati in un singolo trial francese (Annane et al, JAMA 2002;288:862-71), che aveva dimostrato una modesta (e statisticamente incerta) riduzione della mortalità nel sottogruppo di pazienti “nonresponder” a un test di stimolazione con corticotropina.
In questo scenario di sostanziale incertezza terapeutica, viene disegnato lo studio CORTICUS con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di una dose “bassa” di idrocortisone (50 mg ev ogni 6 ore per 5 giorni) in un più ampio spettro di pazienti con shock settico che rimanessero ipotesi o richiedessero un trattamento vasopressorio per almeno un’ora dopo un’adeguata reidratazione, randomizzati a idrocortisone o placebo entro 24-72 ore dall’inizio dello shock settico. Sulla base del precedente studio francese, il protocollo prevedeva un breve test alla corticotropina per valutare i livelli plasmatici di cortisolo prima e 60 minuti dopo un bolo ev di 0,25 mg di cosintropina. L’end-point primario dello studio era la mortalità a 28 giorni nei pazienti “nonresponder” a questo test. Il calcolo della dimensione del campione era basato su un’ipotesi di riduzione assoluta della mortalità del 10% e sull’aspettativa di una mortalità del 50% nel sotto-gruppo di pazienti “nonresponder” trattati con placebo. Un campione di 800 pazienti avrebbe conferito allo studio un potere statistico dell’80% per testare questa ipotesi. Tuttavia, a causa del lento reclutamento e della data di scadenza del farmaco in studio, il trial è stato interrotto dopo che soltanto 500 pazienti erano stati randomizzati.
A 28 giorni, 86 dei 251 pazienti nel gruppo idrocortisone (34,3%) e 78 dei 248 pazienti nel gruppo placebo (31,5%) erano morti (P=0,51). La responsività alla corticotropina non influenzava il risultato: nei pazienti “nonresponder”, la mortalità era del 39,2% nel sotto-gruppo idrocortisone e del 36,1% nel sotto-gruppo placebo (rischio relativo 1,09; 95%CI, 0,77-1,52). La percentuale di pazienti nei quali si otteneva una risoluzione dello shock era simile nei due gruppi di trattamento (80% vs 74%), ma questo si verificava più rapidamente nei pazienti trattati con idrocortisone (3,3 giorni) rispetto al placebo (5,8 giorni). A fronte di questo potenziale beneficio (che, tuttavia, non si traduceva in una riduzione della mortalità), c’era un’aumentata incidenza di superinfezioni (dal 26% al 33%), compresi nuovi episodi di sepsi o shock settico (dal 2% al 6%), nei pazienti trattati con idrocortisone rispetto al placebo. Evidentemente, o una più precoce risoluzione dello shock non influenza la sopravvivenza, o un eventuale beneficio della terapia corticosteroidea viene annullato dalle complicanze infettive della stessa.
Gli autori dello studio CORTICUS concludono che l’idrocortisone non può essere raccomandato come terapia adiuvante generalizzata per lo shock settico e che il test alla corticotropina non può essere raccomandato per identificare i pazienti da trattare con corticosteroidi. Gli stessi autori suggeriscono che l’idrocortisone possa avere un ruolo nei pazienti trattati precocemente dopo l’inizio dello shock settico, che rimangano ipotesi nonostante la somministrazione di vasopressori ad alte dosi.
L’aggiornamento 2008 delle linee guida della “Surviving Sepsis Campaign” (Dellinger et al, Intensive Care Med 2008;34:17-60) recita: “We suggest intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after blood pressure is identified to be poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy (Grade 2C)”.
È importante sottolineare come un “Grade 2C” della nuova nomenclatura adottata da queste linee guida (e da molte altre) denoti una sostanziale incertezza circa il bilancio beneficio/rischio del trattamento proposto, sulla base di studi di metodologia discutibile. Viene da chiedersi se i medici destinatari di queste linee guida siano in grado di decifrare questi codici e di distinguere tra “we recommend” e “we suggest”? La versione 2004 di queste linee guida (“we recommend”) avrebbe ostacolato – secondo gli autori dello studio CORTICUS – il reclutamento dei pazienti in un trial dove la terapia corticosteroidea veniva confrontata con un placebo. È più utile la versione 2008 (“we suggest”) di queste autorevoli linee guida? Forse no. E, soprattutto, uno si chiede su quale base venga suggerito oggi di usare idrocortisone in questa drammatica condizione clinica, dalla quale un paziente su tre non sopravvive. Sembra quasi che ci sia un timore reverenziale nei confronti di farmaci “storici”, dai quali ci si aspetta che siano efficaci (e sicuri) per definizione, a prescindere dalla necessità di dimostrarlo.
Come indicato nell’editoriale di Simon Finfer (N Engl J Med 2008;358:188-90), “reliable treatment recommendations will be possible only if a much lager trial is conducted”. Quanto più grande? Per evidenziare una riduzione relativa del rischio del 15% da un tasso di mortalità del 35% (quindi scendere dal 35% al 30%, il che equivale ad avere un NNT atteso = 20) ci vuole uno studio di circa 2600 pazienti. Quale impatto avrà una raccomandazione di grado 2C circa l’uso dell’idrocortisone nello shock settico sui Comitati Etici degli ipotetici centri che saranno invitati a partecipare a questo ipotetico trial “definitivo”, nuovamente (e giustamente) controllato con placebo? Non sarebbe stato più utile dire alla comunità medico-scientifica che non ci sono dati sufficienti sui quali basare una qualunque raccomandazione, e che la sostanziale incertezza circa il profilo beneficio/rischio della terapia corticosteroidea nello shock settico richiede un trial di mortalità di dimensioni adeguate?
Infine, una breve considerazione sul finanziamento di trial clinici di questo tipo. Sia lo studio francese di 300 pazienti che lo studio internazionale di 500 pazienti sono stati finanziati con fondi pubblici (vari enti, inclusa la Commissione Europea). Tipicamente, questi fondi sono largamente inadeguati per finanziare trial clinici randomizzati di dimensioni realistiche, sia in assoluto (rispetto ai costi) sia relativamente alla competizione per gli stessi centri e per gli stessi pazienti da parte di studi clinici finanziati da uno sponsor industriale. Con alcune debite eccezioni (ad esempio, trial clinici di farmaci “orfani” nelle malattie “rare”), non è nell’interesse della comunità medico-scientifica, né tanto meno di quella dei pazienti, che si facciano – con fondi pubblici – trial clinici di dimensioni inadeguate (rispetto alla necessità di testare un’ipotesi realistica, utilizzando un end-point primario clinicamente rilevante). Trial clinici come quelli discussi sopra – nonostante le migliori intenzioni degli autori – possono soltanto produrre risultati fuorvianti o non conclusivi.
Se gli enti pubblici europei vogliono continuare a finanziare questo tipo di ricerca clinica è necessario che almeno uno zero sia aggiunto al budget complessivo (come avviene in USA per studi analoghi finanziati dai National Institutes of Health). Se non c’è questa volontà, o non ci sono le risorse necessarie, è forse più utile che questi fondi pubblici vengano spesi per finanziare studi più piccoli di carattere meccanicistico o di altra natura.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it