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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors. A randomized clinical trial
Ikeda et al. JAMA 2014; 312:2510-20.


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Dicembre 2014

Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors. A randomized clinical trial.
Ikeda et al.
JAMA 2014; 312:2510-20.

Il trial clinico che ho scelto di commentare questo mese è stato presentato al meeting annuale dell'American HeartAssociation poche settimane fa e pubblicato contemporaneamente su JAMA. Vi chiederete perchè commentare l'ennesimo trial di prevenzione primaria con aspirina, il decimo se non ho perso il conto, e per di più con risultati negativi. Lo faccio con l'intento di spiegarne la prevedibilità, ma anche per fare il punto della situazione e commentare brevemente gli altri 4 studi attualmente in corso. Dunque, il JapanesePrimaryPrevention Project (JPPP) rappresenta un confronto randomizzato, in aperto, tra prendere o non prendere aspirina (EC, 100 mg/die) in 14.464 persone di età compresa tra 60 e 85 anni con ipertensione, dislipidemia o diabete (isolatamente o in combinazione), reclutati dai medici di Medicina Generale delle 47 prefetture giapponesi. L'end-point primario dello studio era  rappresentato dal solito composito di morte per cause cardiovascolari, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale. La principale valutazione di sicurezza era rappresentata dall'end-point secondario di emorragie extra-craniche che richiedessero trasfusione o ospedalizzazione. Il calcolo della dimensione del campione era basato su un'aspettativa di un tasso annuale di eventi dell'end-point primario di circa 0,8% nell'intera popolazione. Un campione di 14.960 persone che sviluppassero 624 eventi nel corso di 6 anni e mezzo avrebbe fornito allo studio un potere statistico dell'80% per evidenziare una riduzione relativa del rischio del 20%, da 0,87% senza aspirina a 0,70% con aspirina. L'età media dei soggetti alla randomizzazione era di circa 70 anni, il 58% era di genere femminile, l'85% con ipertensione, il 72% con dislipidemia e il 34% con diabete.
Dopo un follow-up mediano di 5 anni, lo studio è stato interrotto per futilità, in seguito a una analisi ad interim pianificata, dopo che si erano verificati soltanto 400 dei 624 eventi attesi. Al quinto anno di follow-up, il 76% dei soggetti randomizzati al gruppo aspirina dichiarava di prendere il farmaco, mentre circa il 10% del gruppo di controllo dichiarava di aver iniziato a prendere aspirina. La differenza nell'uso di aspirina tra i due gruppi, che era dell'87% durante il primo anno, era scesa al 66% a fine studio. A 5 anni dalla randomizzazione, il tasso cumulativo di eventi era 2,96% nel gruppo di controllo e 2,77% nel gruppo aspirina (HR=0,94; 95% CI, 0,77-1,15; P=0,54). Nonostante la revisione iniziale del calcolo della dimensione del campione, il tasso annuale di eventi osservati nel gruppo di controllo (circa 0,6%) risultava sostanzialmente inferiore a quello atteso (circa 0,9%). L'unica componente dell'end-point primario che risultava significativamente ridotta dall'aspirina era l'infarto non fatale (HR=0,53; 95% CI, 0,31-0,91; P=0,02). A fronte di questa apparente mancanza di efficacia, si è registrato un aumento statisticamente significativo dei sanguinamenti extra-cranici maggiori, da 0,51% senza a 0,86% con aspirina (HR=1,85; 95% CI, 1,22-2,81; P=0,004). Anche gli eventi avversi gastrointestinali risultavano più frequenti nel gruppo aspirina rispetto al gruppo controllo.
C'era bisogno di un ennesimo trial di aspirina in prevenzione primaria? Probabilmente si, a causa di importanti differenze etniche nell'incidenza di ictus rispetto a infarto; inoltre, il JPPP  ha voluto reclutare una popolazione più anziana di quelle precedentemente studiate, a causa dell'invecchiamento della popolazione Giapponese. Ha testato un'ipotesi realistica, in termini di beneficio atteso? Decisamente no: i 9 trial clinici precedenti di prevenzione primaria con aspirina suggeriscono una riduzione relativa del rischio del 10-12%, a fronte di una riduzione del 20% ipotizzata dal JPPP. Quindi, entrambi gli elementi che concorrono al calcolo della dimensione del campione (tasso di eventi attesi nel gruppo di controllo e riduzione attesa del rischio con il trattamento sperimentale) erano sbagliati per eccesso, rendendo il JPPP un trial nettamente sotto-dimensionato per valutare l'efficacia dell'aspirina in prevenzione primaria, in soggetti a rischio cardiovascolare relativamente basso (<1% per anno). Questi risultati erano prevedibili? In larga misura, si. Se si prendono le stime degli effetti dell'aspirina sulle singole componenti dell'end-point primario derivanti dalla meta-analisi dell'AntithromboticTrialists' (ATT) Collaboration dei primi 6 trial di prevenzione primaria (ATT Collaboration, Lancet 2009; 373:1849-60) e si applicano al tasso di eventi osservati nel gruppo di controllo del JPPP, si ottiene un tasso teorico di eventi dell'end-point primario di 2,72% nei soggetti trattati con aspirina, a fronte di un tasso effettivamente osservato di 2,77%. Non male come accuratezza della previsione! Cos'è quindi che differenzia il JPPP dagli studi precedenti e che potrebbe spiegare le diverse dimensioni apparenti del beneficio di una terapia antiaggregante a lungo termine (6% vs 12% di riduzione relativa del rischio)? La cosa che salta all'occhio è la sostanziale differenza nel rapporto ictus non fatale:infarto non fatale nel gruppo di controllo: 2,8:1 nel JPPP vs 0,8:1 nella meta-analisi dell'ATT Collaboration. Poichè l'effetto più evidente dell'aspirina in prevenzione primaria è rappresentato da una riduzione di circa un quarto del rischio di infarto non fatale (confermata anche nel JPPP), con effetti marginali e non statisticamente significativi sul rischio di ictus non fatale (per una riduzione dell'ictus ischemico e un aumento di quello emorragico), è chiaro che in una popolazione Giapponese anziana,  nella quale l'ictus non-fatale rappresenta circa i 2/3 degli eventi vascolari maggiori, i benefici dell'aspirina nella prevenzione dell'infarto (che rappresenta circa 1/5 degli eventi) sono diluiti dallo scarso effetto sull'ictus fino a dimezzare la dimensione dell'apparente beneficio sull'end-point composito. Cambia qualcosa nello scenario attuale della prevenzione primaria con aspirina? Probabilmente no, sia perchè in termini quantitativi l'aggiunta dei circa 15.000 soggetti Giapponesi agli oltre 100.000 soggetti non asiatici degli studi precedenti cambierà solo marginalmente le stime della dimensione degli effetti protettivi e di quelli emorragici dell'aspirina in soggetti a basso rischio cardiovascolare; sia perchè la dimensione apparente del beneficio dell'aspirina (o della sua assenza, in considerazione della sostanziale incertezza statistica intorno alla stima puntuale del 6%) non è estrapolabile a una popolazione non asiatica per le considerazioni fatte sopra sul rapporto ictus:infarto.
Infine, ci dobbiamo aspettare nuove evidenze che siano in grado di modificare lo scenario attuale? Sicuramente si.  Entro il 2018 dovrebbero essere completati 4 trial clinici di aspirina a basse dosi vs placebo in circa 50.000 soggetti reclutati per essere considerati ad alto rischio cardiovascolare, in quanto diabetici (ASCEND e ACCEPT-D), anziani (ASPREE) o portatori di molteplici fattori di rischio tranne il diabete (ARRIVE). Alcuni di questi trial includono end-point innovativi rispetto al tradizionale composito di eventi vascolari maggiori, ad esempio, la demenza e la disabilità permanente nello studio ASPREE. Inoltre, il protocollo di questi trial è stato modificato per includere una valutazione prospettica dell'incidenza di tumori (e, in particolare, cancro colo-rettale) come end-point secondario. La numerosità del campione dei tre studi più grandi e la lunga durata del follow-up fanno prevedere un numero di tumori almeno altrettanto ampio degli eventi vascolari maggiori, fornendo a un'analisi combinata di questi trial un potere statistico adeguato per verificare l'ipotesi di un effetto chemiopreventivo dell'aspirina suggerita dalle analisi post-hoc dei precedenti studi di prevenzione cardiovascolare (Thun et al, Nature RevClinOncol 2012; 9:259-67).

Questo è tutto per questo faticoso e doloroso 2014. Buon Natale e Buon Anno a tutti.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma