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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients with Type 2 Diabetes- Ogawa et al.
JAMA 2008;300:2134-41


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Dicembre 2008

Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients with Type 2 Diabetes- Ogawa et al.
JAMA 2008;300:2134-41

La globalizzazione impone che ci occupiamo anche di trial clinici giapponesi, anche se la ricerca clinica di questo Paese non ha mai brillato sulla scena internazionale. Faccio fatica a ricordare un trial clinico giapponese i cui risultati abbiano rappresentato un reale progresso delle nostre conoscenze, perlomeno in ambito cardiovascolare. Il “Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes” (JPAD) trial non fa eccezione a questa regola. Lo studio è stato presentato un mese fa al meeting dell’American Heart Association e pubblicato tre giorni dopo su JAMA. A chi sta per premere il tasto “delete”, dico subito che lo studio JPAD ha un suo merito: quello di dichiarare che il re è nudo.
L’antefatto è rappresentato dalle raccomandazioni di numerose società scientifiche, a partire dall’American Diabetes Association, a usare l’aspirina come strategia di prevenzione primaria nei pazienti con diabete mellito, ritenuto – a torto o a ragione – un “equivalente coronarico” e cioè una condizione clinica associata con lo stesso rischio di complicanze vascolari aterotrombotiche che accompagna l’infarto del miocardio; in assenza di trial clinici randomizzati dell’aspirina nel diabete ed estrapolando a questa condizione clinica il beneficio solidamente documentato nel trattamento e nella prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica. Per colmare questo gap tra evidenze e raccomandazioni, una serie di studi sono stati iniziati tra la fine degli anni novanta e i primi anni duemila. Tra questi, JPAD e POPADAD sono stati completati e pubblicati di recente, mentre ASCEND e ACCEPT-D sono tuttora in corso (cf. Nicolucci, JAMA 2008;300:2180-1).
Lo studio JPAD ha arruolato 2.539 pazienti con diabete di tipo 2, di età compresa tra 30 e 85 anni e senza una storia clinica di complicanze aterosclerotiche, li ha randomizzati in aperto a ricevere aspirina (81 o 100 mg una volta al giorno) oppure no e li ha seguiti per circa quattro anni e mezzo. La legislazione giapponese impedisce l’uso del placebo in studi clinici iniziati dai medici, perché si tratta di un medicamento non approvato (sic).
L’end-point primario era rappresentato da una lunga lista di “eventi aterosclerotici” che comprendeva end-point “hard” (i soliti eventi coronarici e cerebrovascolari, fatali e non fatali) e “soft” (angina instabile, attacchi ischemici transitori, nuova diagnosi di angina da sforzo e vasculopatia periferica). Quello che è criticabile in una scelta di questo tipo è che si mettono insieme eventi di natura aterotrombotica, come l’infarto e l’ictus, con nuove diagnosi cliniche che rappresentano – per lo più – una progressione della malattia aterosclerotica di base. Come se i meccanismi alla base della progressione dell’aterosclerosi fossero gli stessi alla base delle sue complicanze trombotiche e, in quanto tali, suscettibili della stessa modulazione farmacologia con aspirina (cosa tutt’altro che dimostrata: cf. Davì & Patrono, New Engl J Med 2007; 357:2482-94). Sulla base di precedenti studi sulle complicanze vascolari dei diabetici giapponesi, gli autori dello studio JPAD avevano stimato un’incidenza annuale di eventi di 52 per 1.000 nel gruppo di controllo. L’altra ipotesi formulata ai fini del calcolo della dimensione del campione prevedeva una riduzione relativa del rischio di eventi aterosclerotici del 30% da parte dell’aspirina. Con queste stime, un campione di 2.450 pazienti seguiti per 3 anni avrebbe fornito allo studio un potere statistico del 95%.
L’età media dei pazienti arruolati nello studio JPAD era di 65 anni, con il 55% di genere maschile. Il diabete era ben controllato (emoglobina glicata intorno al 7%), così come la pressione (135/76 mmHg). Soltanto un quarto dei pazienti era in trattamento con statine, nonostante una percentuale di dislipidemici superiore al 50%.
Al termine del follow-up, si erano verificati 154 eventi aterosclerotici, 86 nel gruppo di controllo e 68 nel gruppo aspirina: HR, 0,80 (95% CI, 0,85-1,10; P=0,16). La mortalità coronarica e cerebrovascolare risultava significativamente diminuita dall’aspirina, ma la mortalità totale era sostanzialmente analoga nei due gruppi. L’analisi per sotto-gruppi suggeriva un beneficio dell’aspirina nei pazienti di età eguale o superiore a 65 anni, ma un test formale di interazione con l’età non forniva risultati statisticamente significativi. I pazienti trattati con aspirina avevano più eventi emorragici (sia gastro-intestinali che retinici) dei controlli, ma lo stesso numero di ictus emorragici (6 e 7, rispettivamente).
Come interpretare i risultati dello studio JPAD? Chiaramente, si tratta di uno studio sotto-dimensionato perché entrambe le ipotesi alla base del calcolo della dimensione del campione sono errate. Il tasso di eventi aterosclerotici osservati (17 per 1.000 per anno) è un terzo di quello atteso (52 per 1.000 per anno); la riduzione relativa del rischio osservata (20%) è inferiore a quella attesa (30%) e, non sorprendentemente, risulta statisticamente incerta. Quindi è possibile che l’aspirina sia efficace nel diabete ma che lo studio JPAD sia troppo piccolo per dimostrarlo. Come sempre, i risultati di un singolo studio vanno interpretati inserendoli nel contesto di tutto quello che sappiamo sullo stesso farmaco in quella condizione clinica. E qui si scopre che il re (l’aspirina) è nudo, perché le evidenze oggi disponibili sulla sua efficacia clinica nel diabete sono sostanzialmente negative. L’altro trial dell’aspirina pubblicato poche settimane prima, “The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes” (POPADAD, BMJ 2008;337:1030-6), dà una stima del rischio relativo di 0,98 (95% CI, 0,76-1,26) con tutti i limiti di uno studio di 1.276 pazienti seguiti per circa 7 anni. Abbiamo altre linee di evidenza? Nei sei trial clinici di prevenzione primaria con aspirina in circa 95.000 persone, ci sono poco più di 4.000 persone con diabete mellito. I risultati di un’analisi per sotto-gruppi, basata sui dati individuali, sono inconclusivi a causa della notevole incertezza statistica della stima del rischio relativo nel sotto-gruppo dei soggetti diabetici.
È farmacologicamente plausibile che l’aspirina sia meno efficace nei soggetti con diabete mellito? Direi di si, per due motivi. L’aumento del tono di perossidazione che accompagna le alterazioni metaboliche del diabete potrebbe rendere la COX-1 piastrinica meno suscettibile all’acetilazione da parte di basse dosi di aspirina, come suggerito dagli studi recenti di John Oates (Bala et al, Biochem Pharmacol 2008;75:1472-81). Inoltre, un accelerato turn-over piastrinico in una frazione della popolazione diabetica potrebbe consentire un parziale recupero dell’attività cicloosigenasica durante l’intervallo posologico di 24 ore, e diluire l’effetto cardioprotettivo al di sotto di una soglia di misurabilità in trial clinici di dimensioni inadeguate.
Come accennato all’inizio, due trial clinici dell’aspirina nel diabete sono tuttora in corso: “A Study of Cardiovascolar Events in Diabetes” (ASCEND) e “Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes” (ACCEPT-D). Questi studi dovrebbero reclutare oltre 15.000 pazienti e fornire un’evidenza più convincente, in un senso o nell’altro, circa l’efficacia e la sicurezza dell’aspirina nel diabete.
In attesa dei risultati di ASCEND e ACCEPT-D, sarà bene ricordare ai medici che la prescrizione di aspirina per la prevenzione primaria di eventi coronarici nei pazienti con diabete mellito rappresenta un esercizio individuale di “educata estrapolazione” in assenza di dati circa il reale bilancio rischio/beneficio, e suggerire che tale condizione di incertezza venga adeguatamente rappresentata ai pazienti.
Auguro a tutti i lettori di questa rubrica un sereno periodo di festività natalizie e molte buone letture nel corso del 2009.

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it