Welcome to the Italian Society of Pharmacology

SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

VICTOR, un trial clinico randomizzato del rofecoxib verso placebo nella chemioprevenzione del carcinoma colo-rettale
Kerr et al, N Engl J Med 2007; 357:360-9.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Dicembre 2007

VICTOR, un trial clinico randomizzato del rofecoxib verso placebo nella chemioprevenzione del carcinoma colo-rettale
"Rofecoxib and Cardiovascular Adverse Events in Adjuvant Treatment of Colorectal Cancer" - Kerr et al, N Engl J Med 2007; 357:360-9.

C’è un trial clinico, passato quasi sotto silenzio, che ho deciso di commentare questo mese. Forse perché pubblicato a fine luglio, forse perché pubblicato “post-mortem”, lo studio VICTOR non ha suscitato discussione o commenti. Eppure, fa riflettere e può essere lo spunto per alcune considerazioni sulla interessante e complessa vicenda coxib, a tre anni dal ritiro del vioxx.
Si tratta di uno studio multicentrico, finanziato in parte dall’Università di Oxford e in parte dalla Merck, disegnato –contemporaneamente ad altri studi analoghi– per testare l’ipotesi che una inibizione a lungo termine della ciclo-ossigenasi (COX)-2 possa prevenire la ricorrenza di un carcinoma colo-rettale, dopo la resezione completa del tumore primario (di stadio III o II). Lo studio prevedeva la randomizzazione di 7.000 pazienti a ricevere rofecoxib 25 mg/die o placebo per 2 o 5 anni (fattoriale 2x2). Lo studio è stato interrotto dopo circa due anni di reclutamento, in seguito al ritiro del rofecoxib annunciato dalla Merck il 30 settembre 2004.
E’ forse utile ricordare come questa decisione sia stata presa volontariamente dalla Merck alla luce dei risultati di un altro studio di prevenzione della ricorrenza di un adenoma colo-rettale sporadico, lo studio APPROVe (Bresalier et al, N Engl J Med 2005;352:1092-102). Quest’ultimo era stato interrotto quasi alla fine dei 3 anni di trattamento di circa 2.600 pazienti (randomizzati a rofecoxib 25 mg o placebo), sulla base di un aumento statisticamente significativo di eventi cardiovascolari di presumibile origine trombotica nei pazienti trattati con rofecoxib rispetto a quelli trattati con placebo: rischio relativo (RR)= 1,92 (95% CI, 1,19-3,11).
Al momento in cui è stato interrotto, lo studio VICTOR aveva randomizzato circa 2.400 pazienti, e questi erano stati trattati in media per 7-8 mesi. Quindi, rispetto al numero di anni-paziente previsto dal protocollo (24.500), le osservazioni pubblicate sul NEJM sugli eventi cardiovascolari si basano su meno del 10% del previsto (1.835 anni-paziente). Quantunque questi eventi (un mix di “hard” e “soft”, sia arteriosi che venosi) siano indicati come “the primary cardiovascular event end point”, il trial non era stato disegnato per analizzare questo tipo di dati, ed il potere statistico dello studio per dimostrare un aumento realistico del rischio era molto modesto.
Che cosa dicono i risultati dello studio VICTOR? Sulla base di 23 eventi cardiovascolari di ogni tipo, il RR era 2,66 (95% CI, 1,03-6,86) se non corretto e 2,41 (95% CI, 0,93-6,26) se corretto per i fattori di rischio cardiovascolare (non omogeneamente distribuiti nei due gruppi). Come dire una stima puntuale del rischio equivalente a quello conferito dal diabete mellito, con un’incertezza statistica che oscilla tra un rischio praticamente indistinguibile dal placebo a un rischio paragonabile a quello conferito dalle sindromi coronariche acute. Limitando invece l’analisi agli “hard” end-points (quelli universalmente utilizzati in campo cardiovascolare: infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte vascolare), il RR corretto era 1,42 (95% CI, 0,50-4,03) sulla base 16 eventi APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration).
E’ lecito chiedersi, alla luce delle limitazioni maggiori sopra esposte e della sostanziale incertezza statistica dei risultati, perché soltanto questa parte (nulla ci dicono della ricorrenza del tumore colo-rettale) dello studio VICTOR sia stato pubblicata dal NEJM, più di due anni dopo la pubblicazione –nella stessa rivista– dei risultati (anche questi limitati agli eventi cardiovascolari) dello studio APPROVe, e circa un anno dopo la pubblicazione (Kearney et al, BMJ 2006;332:1302-8) della meta-analisi di tutti gli studi clinici randomizzati di 5 diversi coxib (compreso il rofecoxib). Questa meta-analisi, basata sui dati di circa 120 studi controllati verso placebo, aveva dimostrato che i coxib aumentano il rischio di eventi vascolari maggiori (APTC) di circa il 40%, con un intervallo di confidenza al 95% (13-78%) molto più contenuto di quello di singoli studi come APPROVe o VICTOR, in quanto generato da una quantità di informazione almeno 10 volte superiore (328 eventi vascolari maggiori in oltre 31.000 anni-paziente di trattamento).
La mia interpretazione, nel cercare di rispondere a questa domanda, è che il NEJM abbia cercato di riparare due recenti danni di immagine, subiti dalla rivista in merito alla vicenda rofecoxib. Il primo riguarda la pubblicazione incompleta (non per colpa della rivista) dei dati cardiovascolari dello studio VIGOR (Bombardier et al, N Engl J Med 2000;343:1520-8); il secondo riguarda la pubblicazione (per mancata attenzione dei reviewers e dello statistical consultant della rivista) di una analisi dei risultati dello studio APPROVe che suggeriva un aumento del rischio di eventi cardiovascolari soltanto a partire da 18 mesi di trattamento con rofecoxib (come se un trattamento più breve fosse “sicuro”). Questa analisi, successivamente smentita dagli stessi autori dello studio APPROVe, era già stata contraddetta dai risultati della meta-analisi sopra citata. Quindi, c’era bisogno di pubblicare i risultati parziali dello studio VICTOR per fargli dire –a tutti i costi– che anche un trattamento di 7-8 mesi con rofecoxib aumenta il rischio di eventi cardiovascolari? Mettendo insieme “apples” and “oranges”, come si dice, ed ignorando che la stirata significatività statistica (p=0,04) scompare (p=0,07) quando si fa una banale, ma doverosa, correzione per le variabili di base non bilanciate nei due gruppi? Come dice un mio collega bio-statistico, “if you torture the data, they will confess”!
Alcune riflessioni, prima di concludere questo commento di fine anno. La prima è relativa alla sicurezza dei pazienti. Non vi è dubbio, che dobbiamo guardare i risultati riguardanti la sicurezza (e, conseguentemente, i valori di p) con un occhio diverso da quello che usiamo nel guardare i risultati di efficacia. Quindi, ben venga lo spazio che alcune riviste come il NEJM hanno deciso di dare –di recente– alla pubblicazione di dati riguardanti la sicurezza dei farmaci. Tuttavia, dobbiamo fare attenzione a non confondere la doverosa disponibilità pubblica di questi risultati con la utilizzazione di dati frammentari/incompleti di un singolo studio (come quelli dello studio VICTOR) per costruire una apparente pubblicazione “scientifica”, le cui conclusioni testuali sono “Rofecoxib therapy was associated with an increased frequency of adverse cardiovascular events among patients with a median study treatment of 7.4 months’ duration”. Questo non è soltanto accanimento terapeutico (peraltro, post-mortem), ma è violazione di alcune regole fondamentali che la ricerca biomedica si è data.
La seconda riflessione riguarda il comportamento delle autorità regolatorie nel corso degli ultimi tre anni. EMEA e FDA sono andate ognuna per proprio conto nel decidere su contro-indicazioni, revisione dei foglietti illustrativi, comunicazioni al pubblico, approvazione/non approvazione di altri coxib. E’ bene ricordare come etoricoxib e lumiracoxib, approvati dall’EMEA, non siano stati approvati quest’anno dalla FDA. Come è possibile arrivare a decisioni così diverse sulla base degli stessi dati? Quale messaggio viene trasmesso ai cittadini che vivono su diverse sponde dell’Atlantico? Se c’è una “scienza” regolatoria alla base delle decisioni (e non semplicemente considerazioni politiche e/o economiche) batta un colpo e ci dica –in maniera comprensibile– quali sono i determinanti di queste decisioni.
Un’ultima riflessione vorrei farla sullo sviluppo di questa nuova classe di FANS, iniziata circa 15 anni fa con la scoperta della COX-2. E’ stata un “fiasco”, come molti sembrano ritenere? Lo è sicuramente dal punto di vista delle aziende che li hanno sviluppati, che non hanno saputo gestire né le buone notizie né quelle cattive [rimane un mistero la decisione della Merck di ritirare il vioxx: qualcuno ha dormito male la notte tra il 29 e il 30 settembre 2004? Un team di avvocati ha consigliato (male, alla luce della crescita esponenziale delle richieste di risarcimento) il top management dell’azienda?]. E’ stata una storia di “successo” della ricerca farmacologica? Per la prima volta in circa 40 anni di storia dei FANS, abbiamo avuto una nuova “classe” sviluppata sulla base di un razionale credibile; dei farmaci con una solida base di dati derivanti da trial clinici randomizzati e controllati con placebo (ad esempio, circa 8.000 anni-paziente nel solo studio APPROVe verso 100 anni-paziente del più grosso studio controllato con placebo del diclofenac o della nimesulide); 5 diverse molecole che hanno fornito un tool farmacologico formidabile per caratterizzare il ruolo della COX-1 nella genesi delle complicanze emorragiche del tratto gastro-intestinale e per svelare il ruolo della COX-2 nella genesi delle complicanze aterotrombotiche. Facendoci capire, anche, che esiste un continuum (e non una semplicistica separazione dicotomica) nella variabile capacità dei FANS di inibire COX-1 e COX-2, che va dall’aspirina fino al lumiracoxib.
Quindi, i coxib rappresentano l’unica classe di inibitori della COX-2 della quale sappiamo qualcosa di credibile ed interpretabile. Buttati a mare perché costano troppo, per tenerci (in Italia) una ventina di FANS tradizionali dei quali non sappiamo nulla circa gli effetti cardiovascolari (es, nimesulide) o dei quali sappiamo qualcosa (es. diclofenac e ibuprofen) soltanto come conseguenza degli studi dei coxib, e quello che sappiamo è decisamente preoccupante! E’ possibile che la Commissione dell’AIFA per la ricerca indipendente non ritenga questo vuoto di conoscenza una priorità per l’agenda della ricerca biomedica in Italia? Includendo in questa agenda la necessità di non abbandonare la strada della chemioprevenzione dei tumori del tratto gastro-intestinale basata sulla inibizione della COX, valorizzando le indicazioni promettenti che ci derivano da due studi clinici randomizzati dell’aspirina a dosi relativamente basse (Baron et al, N Engl J Med 2003;348:891-9; Sandler et al, N Engl J Med 2003;348:883-90). Vogliamo provare ad aprire un dibattito su questi argomenti?

Buon Anno a tutti!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it