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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China. The CSPPT randomized clinical trial
Huo et al. JAMA. 2015;313(13):1325-1335.


Archivio Trial Clinici del Mese


Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Aprile 2015

Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China. The CSPPT randomized clinical trial.
Huo et al.
JAMA. 2015;313(13):1325-1335.

Ormai, per leggere i più importanti trial clinici bisogna aspettare gli appuntamenti congressuali più attesi. In questo caso, il meeting dell’American College of Cardiology (ACC). Lo studio cinese presentato all’ACC e pubblicato contemporaneamente su JAMA parte dalla considerazione che l’ictus cerebrale rappresenta la prima causa di morte in Cina e la seconda causa di morte nel mondo. Inoltre, affronta – forse per la prima volta in maniera mirata – il tema della prevenzione primaria dell’ictus, dal momento che circa 3 ictus su 4 sono primi eventi. Su questo fronte, sappiamo che la terapia antiipertensiva è efficace nel ridurre il rischio di ictus, ma non c’è evidenza convincente di efficacia della terapia antiaggregante piastrinica, probabilmente perché la riduzione (modesta) dell’ictus ischemico è controbilanciata dall’incremento dell’ictus emorragico (ATT Collaboration, Lancet 2009;373:1849-60). Quindi problema clinico rilevante e bisogno terapeutico in larga misura insoddisfatto.
Il China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT) è un trial randomizzato, in doppio cieco, che ha reclutato 20.702 adulti con ipertensione in 32 comunità di due province cinesi per confrontare un trattamento giornaliero con enalapril (10 mg) e acido folico (0,8 mg) verso il solo enalapril (10 mg) per 5 anni. Durante questo periodo era consentito l’uso di altri farmaci antiipertensivi (prevalentemente calcio antagonisti e diuretici) ma non di vitamine del gruppo B. Il razionale per l’utilizzo di acido folico era collegato a precedenti evidenze, per lo più inconclusive, di un possibile effetto protettivo nei confronti dell’ictus di una supplementazione di acido folico, nonostante i risultati largamente negativi dei trial clinici di prevenzione cardiovascolare (per lo più secondaria) fatti con la stessa strategia. Elementi importanti e innovativi nel disegno di questo studio sono rappresentati da: i) una stratificazione dei pazienti in base alle varianti polimorfiche C677T (CC, CT, TT) del gene dell’enzima metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR), un enzima chiave nel metabolismo dell’acido folico; ii) la scelta del primo ictus (ischemico o emorragico) come end-point primario; iii) un calcolo realistico della dimensione del campione basato su una stima conservativa della incidenza attesa di ictus nel gruppo di controllo (solo enalapril: 0,7% per anno) e della riduzione relativa del rischio attesa nel gruppo enalapril più acido folico (20%). E’ anche importante notare che i partecipanti provenivano da regioni che non praticavano la fortificazione di acido folico nella dieta. La popolazione reclutata aveva un’età media di 60 anni, con bassa incidenza di dislipidemia e diabete, scarso utilizzo di statine (<1%) e di farmaci antipiastrinici (<3%) e con un discreto controllo pressorio durante il periodo di trattamento randomizzato, senza differenze apprezzabili tra i due gruppi. Alla quarta analisi ad interim, il Data and Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente ha raccomandato l’interruzione dello studio, dopo una durata mediana del periodo di trattamento di 48 mesi, per chiara evidenza di efficacia. Al completamento del follow-up, dopo una durata mediana di quattro anni e mezzo, un primo ictus si era verificato in 282 soggetti (2,7%) nel gruppo enalapril più acido folico e in 355 soggetti (3,4%) nel gruppo enalapril, con una riduzione relativa del rischio del 21% (HR 0,79; 95% CI 0,68-0,93; P= 0,003), una riduzione assoluta del rischio di 7 eventi per 1.000 soggetti trattati e un NNT di 143. Il beneficio del trattamento con acido folico era quasi interamente spiegato dalla riduzione degli eventi ischemici (che rappresentano oltre l’80% di tutti gli ictus), senza una variazione statisticamente significativa nell’incidenza di ictus emorragico. L’infarto miocardico, che si era verificato con una incidenza dieci volte inferiore a quella dell’ictus, non risultava modificato dal trattamento con acido folico così come la mortalità per cause cardiovascolari (un evento relativamente raro). Altro dato rassicurante, la mortalità totale non risultava modificata in maniera statisticamente significativa ed era numericamente inferiore nel gruppo sperimentale verso il gruppo di controllo (2,9% vs 3,1%), escludendo pertanto che il beneficio nella prevenzione dell’ictus fosse controbilanciato da un incremento di altre cause di morte.
Risultati interessanti emergono dalle analisi per sottogruppi in base al genotipo MTHFR C677T e ai livelli basali di acido folico (più alti nel genotipo CC rispetto al genotipo TT). Gli effetti benefici del trattamento con acido folico apparivano più pronunciati nei partecipanti con i più bassi livelli di acido folico, anche se l’interazione non risultava statisticamente significativa. Sorprendentemente, gli autori non riportano le variazioni dei livelli di omocisteinemia (più elevata nel genotipo TT rispetto al CC) a fronte di un incremento dei livelli di acido folico largamente indipendente dal genotipo MTHFR C677T.
Dal punto di vista fisiopatologico, molto rimane da chiarire circa il meccanismo d’azione attraverso il quale si realizza una riduzione selettiva del rischio di ictus ischemico con dosi relativamente basse di acido folico. Dal punto di vista clinico, i risultati dello studio CSPPT sono rilevanti per larghi segmenti della popolazione mondiale caratterizzati da bassi livelli di acido folico.

Buona lettura!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it