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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Romosozumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density
de McClung et al N Engl J Med 2014; 370:412-20.


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Aprile 2014

Romosozumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density
McClung et al
N Engl J Med 2014; 370:412-20.

E’ una giornata ventosa di sole a Glasgow, con 7°-8° fuori e una bella luce pomeridiana in casa. Sono venuto a trovare mia figlia che fa un Dottorato in Virologia in co-tutoraggio Padova/Glasgow. Visto dalla sua prospettiva, il nostro Paese non offre  grandi (e forse neanche piccole) opportunità a chi voglia intraprendere una carriera in ricerca. E mi chiedo se stiamo facendo –tutti- il nostro mestiere nel creare queste opportunità per i più giovani. Certo, se guardiamo ai meccanismi di reclutamento di altri paesi –in larga misura legati a sostanziosi grant di ricerca- dovremmo fare di più e meglio di quello che facciamo normalmente nello scrivere grant europei. Dovremmo –tutti- fare uno sforzo concertato per riportare nel nostro Paese almeno ciascun euro (non dico di più, come fanno  alcuni paesi come l’Inghilterra) che l’Italia mette nel budget di HORIZON 2020 (più di un miliardo l’anno) e non soltanto 60 centesimi come abbiamo fatto in passato. Tuttavia, a chi ci critica perchè non siamo abbastanza bravi, abbastanza competitivi in Europa, dico che altri paesi dell’Unione investono mediamente più di noi in ricerca e, soprattutto, mettono soldi importanti in meccanismi di finanziamento per fare sistema-paese (reti collaborative, integrazione della ricerca di base con la ricerca clinica, biobanche nazionali, etc). L’Olanda ad esempio fa tantissimo in questa direzione ed è uno dei nostri partner più efficienti nel riportare a casa tutti i soldi loro e parte dei nostri. Forse la nostra Società, come altre società scientifiche, dovrebbe spiegare al Presidente del Consiglio che se non facciamo rapidamente qualcosa in questa direzione, investendo fin da subito più soldi in ricerca e sviluppo, il nostro Paese non sarà mai in grado di invertire la rotta di declino che è sotto gli occhi di tutti. Anche un gesto simbolico durante i primi 100 giorni di governo sarebbe un segnale di speranza per il futuro, che non viene da molti, troppi anni.

Ma, mi ero messo al computer per scrivere il trial clinico del mese...... Dunque, il trial che ho scelto di discutere è un interessante studio di fase 2 di un farmaco innovativo per il trattamento dell'osteoporosi. Romosozumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-sclerostina, una glicoproteina secreta dagli osteociti identificata come un regolatore chiave della formazione di tessuto osseo. La sclerostina ostacola la proliferazione e la funzione degli osteoblasti, diminuendo la formazione di osso. Pazienti con un deficit genetico di sclerostina e topi con delezione del gene SOST –che codifica per la sclerostina- hanno un'elevata massa ossea e un'aumentata forza ossea che si traduce in resistenza alle fratture. Inoltre, il fatto che l'espressione di SOST sia limitata al tessuto scheletrico rende l'inibizione della sclerostina un target farmacologico particolarmente attraente nell'ottica di limitare potenziali effetti off-target dell'inibitore. Uno studio proof-of concept di fase 1 aveva dimostrato che iniezioni singole di romosozumab stimolavano la formazione ossea, diminuivano il riassorbimento osseo e aumentavano la densità minerale. Lo studio di fase 2 è uno studio multicentrico, nel quale circa 400 donne di età compresa tra 55 e 85 anni e con bassa densità minerale ossea sono state randomizzate a ricevere uno di otto diversi trattamenti per un anno:  uno di cinque diversi regimi posologici di romosozumab per via sottocutanea (70, 140 o 210 mg una volta al mese, oppure 140 o 210 mg ogni tre mesi), oppure uno di due comparator attivi (alendronato per os, 70 mg alla settimana, o teriparatide per via sottocutanea, 20 microgrammi al giorno), o placebo (iniezioni sottocutanee mensili o ogni tre mesi). L'end-point primario dello studio era il cambiamento percentuale della densità minerale ossea misurata alla colonna lombare a 12 mesi rispetto al basale. Ipotizzando un cambiamentomedio del 0 +/- 3,6 % nel gruppo placebo e del 5.0 +/- 3,6 % nel gruppo romosozumab, un campione di 50 pazienti per gruppo avrebbe fornito allo studio un potere superiore al 90% per dimostrare questo cambiamento come statisticamente significativo.
Le partecipanti avevano un'età media di 67 anni e un T score della densità minerale ossea misurata alla colonna lombare di -2,29.  Rispetto al placebo, che mostrava un cambiamento medio di -0,1%, ciascuno dei cinque regimi posologici di romosozumab produceva un aumento statisticamente significativo (P<0,001) della densità minerale ossea: 5,4 e 5,5% alle dosi somministrate ogni 3 mesi; 5,4, 9,1 e 11,3% alle dosi crescenti somministrate mensilmente. I miglioramenti della densità minerale misurati alla colonna lombare si accompagnavano a modifiche analoghe a livello dell'anca e del collo del femore (end-point secondari). Inoltre, il farmaco sperimentale risultava significativamente superiore all’alendronato, alle dosi mensili di 140 e 210 mg, e alla teriparatide a qualunque regime posologico. Interessanti e sorprendenti dal punto di vista meccanicistico i cambiamenti dei marker di turnover osseo, con aumento transitorio dei marker di formazione ossea e diminuzione persistente del marker di riassorbimento osseo. Questi effetti divergenti del romosozumab sulla formazione e sul riassorbimento osseo producevano un bilancio fortemente positivo nel turnover osseo che spiegava l'aumento rapido e persistente della densità minerale dimostrato dallo studio. A parte le reazioni nel sito di iniezione del romosozumab, gli eventi avversi erano simili nei diversi gruppi di trattamento.

Che dire di questo trial? Innanzitutto, che  così dovrebbero essere disegnati gli studi di fase 2: per valutare la relazione dose-risposta dell'effetto farmacodinamico atteso, e non -come si vede spesso fare soprattutto in oncologia- per cercare di dimostrare efficacia e sicurezza del nuovo farmaco, cosa che le dimensioni degli studi di fase 2 non consentono di fare in maniera attendibile. Nel caso del romosozumab, la dimostrazione di efficacia clinica richiederà uno studio di fase3 che abbia il rischio di fratture (troppo poche nello studio di fase 2) come end-point primario. Così come l'accertamento della sicurezza richiederà numeri 10-20 volte superiori a quelli dello studio attuale. Tuttavia, avendo l'azienda sponsor fatto la scelta lodevole di confrontare il farmaco sperimentale con due comparator attivi, risulta -a mio avviso- criticabile l'inclusione di un gruppo placebo. Soprattutto dal punto di vista etico. Non mi sembra giustificato sottoporre 52 donne (con una chiara indicazione ad essere trattate per la loro bassa densità minerale ossea) a iniezioni sottocutanee di placebo per un anno per confermare che non ci sia alcun miglioramento. Particolarmente, quando il quesito clinicamente rilevante è se il meccanismo d'azione innovativo del romosozumab si traduca in un miglioramento della densità minerale ossea superiore a quello prodotto dai farmaci oggi disponibili, e non semplicemente rispetto allo 0% atteso (ed osservato) con il placebo. E' chiaro che, nell'ottica dell'azienda, il primo confronto è più rischioso del secondo. E' altrettanto evidente che le autorità regolatorie vedono favorevolmente i confronti verso placebo, perché sono quelli più facilmente interpretabili in maniera univoca.Tuttavia, l'agenda delle aziende farmaceutiche e delle autorità regolatorie non necessariamente (e non sempre) coincide con gli interessi dei pazienti ai quali viene proposto di entrare in studi sperimentali. Compito fondamentale dei Comitati Etici dovrebbe essere quello di salvaguardare gli interessi e la sicurezza dei pazienti e non di subire -quasi fosse ineluttabile- l'agenda di altri soggetti, sull'onda del refrain "così fan tutti".
Buona lettura!

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del S. Cuore
Roma