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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
IL TRIAL CLINICO DEL MESE

Effect of Interleukin-6 Receptor Inhibition with Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis (OPTION Study)
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomised Trial
Smolen et al. for the OPTION Investigators
Lancet 2008;371:987-997


Archivio Trial Clinici del Mese



Il Trial Clinico del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Aprile 2008

Effect of Interleukin-6 Receptor Inhibition with Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis (OPTION Study)
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomised Trial
Smolen et al. for the OPTION Investigators
Lancet 2008;371:987-997

La terapia dell’artrite reumatoide è stata rivoluzionata negli ultimi 20 anni dall’avvento dei farmaci biologici, una nuova classe di farmaci antiinfiammatori in grado di modificare il decorso della malattia. L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica, di origine autoimmunitaria e di natura sistemica. Alla base dello sviluppo dei farmaci biologici c’è il progresso delle conoscenze sul ruolo di alcune citochine infiammatorie, come il tumor necrosis factor alfa (TNFa), l’interleuchina 1 (IL-1) e l’IL-6, nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Nonostante la disponibilità di sei farmaci biologici approvati per il trattamento della malattia, esiste un bisogno terapeutico non soddisfatto poiché nessuno di questi farmaci è esente da problemi di risposta terapeutica assente o limitata nel singolo paziente.
Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro entrambe le forme (quella espressa sulla membrana cellulare e quella solubile circolante) del recettore dell’IL-6, co-sviluppato da Hoffmann-La Roche e Chugai Pharmaceutical. Dopo due studi di dose-finding in circa 500 pazienti con artrite reumatoide e inadeguata risposta al metotressate, che hanno fornito risultati promettenti in termini di efficacia clinica e tollerabilità, è stato disegnato uno studio di fase III, lo studio OPTION. L’obiettivo primario era di valutare l’efficacia del tocilizumab in pazienti con attività di malattia da moderata a severa, selezionati in base ad una risposta inadeguata al metotressate e nei quali tutti gli altri farmaci in grado di modificare il decorso della malattia (compresi altri farmaci biologici) venivano sospesi. Lo studio OPTION è quindi un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, di due diverse dosi di tocilizumab (4 mg/kg e 8 mg/kg), somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane per 24 settimane, o placebo aggiunti a dosi stabili (10-25 mg/settimana) di metotressate, glucocorticoidi per via orale (= 10 mg/die di prednisone) e FANS.
L’end-point primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che ottenessero un miglioramento del 20% dei segni e sintomi dell’artrite reumatoide secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (cosiddetta risposta ACR20) a 24 settimane. Un campione di 210 pazienti per braccio avrebbe fornito allo studio un potere statistico del 90% per evidenziare una differenza tra tocilizumab e placebo, ipotizzando una risposta ACR20 nel 60% dei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ad un 40% atteso con il placebo.
I 622 pazienti randomizzati avevano un’età media di 51 anni, erano per l’80% donne, avevano una durata media di malattia di 7 anni e mezzo, facevano uso di metotressate alla dose settimanale media di circa 15 mg, uno su due facevano anche steroidi e due su tre anche FANS. I pazienti che non avessero raggiunto una risposta di almeno il 20% di miglioramento di alcune componenti dell’ACR20 alla sedicesima settimana potevano ricevere una terapia di “salvataggio” con tocilizumab 8 mg/kg e, se necessario, steroidi per via intra-articolare.
Dopo 24 settimane di trattamento, il 26% dei pazienti trattati con placebo aveva ottenuto una risposta ACR20, ma un paziente su tre aveva avuto bisogno di terapia di “salvataggio”. Il trattamento con tocilizumab aveva prodotto una percentuale significativamente più alta di risposta ACR20 (48% alla dose più bassa e 59% alla dose più alta) ed una minore proporzione di pazienti che ricorreva alla terapia di “salvataggio” (uno su sette e uno su dieci, rispettivamente). Inoltre, il blocco del recettore dell’IL-6 aveva modificato positivamente tutta una serie di end-points secondari, derivati dalla valutazione soggettiva del paziente o del medico, o dagli esami di laboratorio. In particolare, i livelli di proteina C reattiva e la velocità di eritro-sedimentazione venivano normalizzati dalla dose più alta di tocilizumab entro due settimane di trattamento e rimanevano stabili per la durata dello studio.
Sul fronte della sicurezza, nei pazienti trattati con tocilizumab si sono registrate più infezioni, aumenti transitori degli enzimi epatici, reazioni cutanee e aumenti persistenti dei livelli di colesterolo totale (di circa 1 mmol/L) e di colesterolo LDL (di circa 0,5 mmol/L), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Quindi, il blocco del recettore dell’IL-6 produce un rapido e persistente miglioramento dei segni e sintomi dell’infiammazione sinoviale. Lo studio OPTION, tuttavia, non ci dice se questo miglioramento indiscutibile di “soft” end-points si traduca in un rallentamento del danno strutturale prodotto dalla progressione della malattia (“hard” end-point di efficacia negli studi dell’artrite reumatoide). Non sorprendentemente, dato il ruolo dell’IL-6 nella risposta immunitaria, il blocco del suo recettore produce più infezioni, soprattutto a carico delle vie respiratorie superiori. Meno scontata, e più controversa, appare invece l’interpretazione delle modifiche dell’assetto lipidico indotte da tocilizumab, che confermano quelle già riscontrate negli studi di fase II. Gli autori dello studio OPTION attribuiscono queste modifiche al miglioramento dell’infiammazione cronica e sostengono che aumenti dei livelli lipidici si riscontrano anche con altre terapie efficaci, compresi gli inibitori del TNF-a. L’editoriale di Tim Bongartz (Lancet 2008;371:961-963) esprime cautela sull’uso di un nuovo farmaco “that significantly increases predictors of cardiovascular morbidity and mortality – especially if agents with similar efficacy are available that influence these predictors to a lesser extent”. In realtà, in assenza di studi comparativi “testa a testa” tra tocilizumab ed altri farmaci biologici, è difficile sostenere – sulla base di confronti indiretti – che l’aumento della colesterolemia associato con il blocco dell’IL-6 sia maggiore di quello che accompagna l’inibizione del TNF-a. Va comunque ricordato che una differenza persistente nel livello di colesterolo LDL, come quella registrata nello studio OPTION, ha un impatto misurabile sul rischio di eventi vascolari maggiori e sull’aspettativa di vita (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators, Lancet 2008;371:117-125). Chiaramente, la dimensione cardiovascolare della sicurezza a lungo termine del tocilizumab dovrebbe essere collocata al primo posto di un’agenda di priorità per gli studi futuri di questo interessante agente biologico.
Un’ultima considerazione sul disegno dello studio OPTION. Per un paziente con artrite reumatoide in fase attiva e con risposta inadeguata al metotressate, il quesito clinicamente rilevante (ed eticamente accetabile) dovrebbe essere se il tocilizumab sia più efficace rispetto alle opzioni terapeutiche oggi disponibili (es, un anti-TNFa), e non se il tocilizumab sia più efficace di un placebo. Sappiamo che le autorità regolatorie prediligono i confronti verso placebo, perché sono quelli più facili da decifrare. Sappiamo che le aziende farmaceutiche preferiscono questo tipo di confronto, perché meno rischioso d’insuccesso e anche molto meno oneroso (per le ovvie differenze di calcolo della dimensione del campione). Tuttavia, non è necessariamente nell’interesse dei pazienti, e ce ne dovremmo ricordare ogni qual volta esaminiamo questo tipo di studi in comitato etico. Dubito anche che sia nell’interesse della comunità medico-scientifica in termini di progresso delle conoscenze. Any comments?

Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it