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SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA
Position Paper

"Biosimilari: Opportunità e Problematiche"


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Position Paper del Consiglio Direttivo della SIF
Estratto da Quaderni della SIF (2007) vol. 10

Tra i problemi più difficili da risolvere in termini assoluti, con i quali il sistema farmaceutico è tenuto a confrontarsi urgentemente, è la regolamentazione dell’immissione in commercio dei farmaci biotecnologici simili a quelli già presenti ma non più coperti da copertura brevettuale. Infatti, la prima generazione di farmaci biotecnologici si sta rapidamente avvicinando alla scadenza brevettuale, o l’ha già superata, e malgrado ciò l’emanazione di norme ad hoc per l’immissione in commercio di questi farmaci è ancora in fieri.
Intanto, la denominazione di questi farmaci biotecnologici “generici” è già controversa. Molti nomi sono stati proposti, tra i quali biogenerico, second entry biological, subsequent entry biological, prodotto biologico non brevettato, follow-on biologic. Per i motivi che saranno esposti in seguito, e principalmenteper l’impossibilità di ricreare un farmaco biotecnologico identico in due ambienti diversi, crediamo che il termine biosimilare, adottato appositamente dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), sia il più appropriato e sarà pertanto utilizzato in questo documento.
Tra i primi prodotti biotecnologici immessi nel mercato agli inizi degli anni ’80 vi sono stati l’insulina ricombinante, l’ormone della crescita umano, il GCSF (granulocyte colony-stimulating factor), e l’eritropoietina.
Da allora sono stati registrati e commercializzati più di 150 prodotti tra Europa, Nord America, Giappone e Australia (1). Inoltre, un vasto numero di altri prodotti biotecnologici è in fase di registrazione o sviluppo clinico, rafforzando l’idea che questi prodotti rappresenteranno una quota significativa del mercato farmaceutico del prossimo futuro (1). È quindi ovvio che le linee guida regolatorie che saranno utilizzate per la prima generazione di biosimilari avranno forti ed immediate ricadute su molti altri prodotti biofarmaceutici che progressivamente vedranno esaurite le loro protezioni brevettuali (2).
Prima di inoltrarci nella disamina delle linee guida in corso di emanazione da parte dell’EMEA, è opportuno sottolineare i motivi tecnico-scientifici per i quali da parte delle autorità regolatorie non è ritenuta applicabile ai biosimilari la legislazione vigente per i farmaci generici, o, in altre parole, quali sono le differenze sostanziali tra queste due classi di farmaci (cfr. 3-7 per alcune monografie su questo tema).
I. Un prodotto farmaceutico tradizionale ha dimensioni relativamente piccole, con pesi molecolari compresi tra 50 e 1.000 Dalton. La sua identità chimica può essere confermata con tecniche strumentali precise, quali la spettrometria di massa e la risonanza magnetica nucleare. Inoltre, queste apparecchiature permettono l’identificazione di contaminanti ed impurezze, quali prodotti intermedi di reazione, etc. Un prodotto biofarmaceutico ha dimensioni significativamente più elevate, nell’ordine dei 5-200 kDa, e la sua analisi si fonda su saggi meno sensibili, quali l’elettroforesi e le analisi biologiche.
II. La sintesi di un prodotto farmaceutico tradizionale è dipendente dall’esperienza e capacità dell’operatore, ma è per definizione ripetibile in laboratori diversi.
Infatti, le sintesi iniziano da substrati commercialmente disponibili o reperibili, e si basano su proprietà canoniche e descritte dalla chimica. D’altra parte, un prodotto biotecnologico, per definizione, dipende dai tool utilizzati, oltre che dalle capacità dell’operatore. I principali tool necessari sono rappresentati dal vettore di espressione e dalla linea procariotica od eucariotica utilizzata. Poiché tali tool non sono commercialmente disponibili, e per definizione ceppi batterici, di lievito, o linee cellulari, crescono clonalmente generando ceppi diversi nei diversi laboratori, due prodotti biotecnologici non risulteranno mai identici.
Le modifiche post-traslazionali, i livelli di glicosilazione, la percentuale di proteine incomplete e la resa, solo per menzionare alcune importanti variabili, genereranno differenze tra lo stesso tipo di molecola biofarmaceutica prodotta in due stabilimenti diversi. In un interessante studio comparativo sono state confrontate, tramite gel isoelectric focusing, 11 epoietine a –commercializzate nell’Est asiatico e in Sud America.
Ciascuna di queste epoietine presenta una sua peculiare identità molecolare, attribuibile a stati di glicosilazione diversi (5). Per meglio esemplificare le possibili diverse conseguenze cliniche derivanti dai diversi gradi di glicosilazione di proteine per uso terapeutico, è forse appropriato richiamare l’esempio della glucocerebrosidasi, una proteina utilizzata nella malattia di Gaucher. Nella sua forma naturale, essa possiede il 12% di glicosilazione, mentre nella forma ricombinante ne possiede solo il 6%. È stato dimostrato però che la forma ricombinante è nettamente superiore dal punto di vista clinico rispetto al prodotto naturale ottenuto per estrazione (8). Non è peraltro solo la glicosilazione che può modificare significativamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di un prodotto biofarmaceutico. Ad esempio, uno studio comparativo sull’emivita di sei somatropine (di identico peso molecolare e non glicosilate) presenti in commercio ha dimostrato che l’emivita di questi composti varia da 1,75 a 7-10 ore (4).
III. La purificazione di un prodotto farmaceutico tradizionale si basa spesso su procedure standardizzate costituite da pochi passaggi.
Questo è anche facilitato dal fatto che il prodotto finale rappresenta spesso la componente principale della reazione e, anche se non lo fosse, le specie chimiche presenti nel volume di reazione sarebbero qualitativamente limitate e note. Inoltre, come già enunciato al punto I, la purificazione può essere facilmente monitorata con strumentazioni altamente sensibili. In un farmaco biotecnologico, il prodotto voluto deve essere purificato da una cellula procariota o eucariota. Quindi, quantitativamente, il prodotto voluto è rappresentato da una quota bassa in termini percentuali.
Inoltre, le specie “contaminanti” sono preponderanti qualitativamente e, come riportato al punto II, probabilmente leggermente diverse da laboratorio a laboratorio. Le metodiche di purificazione dovranno quindi essere adattate a situazioni specifiche e la resa qualitativa e quantitativa non sarà mai identica. A complicare questo quadro, la scarsa sensibilità dei metodi analitici non permetterà un’accurata verifica delle differenze.
IV. Un prodotto farmaceutico tradizionale può interferire con il sistema immunitario, producendo,ad esempio, fenomeni di ipersensibilità o di autoimmunità. Queste reazioni al principio attivo o agli eccipienti, ben note ai farmacologi, sono intrinseche al paziente, e sono quindi difficilmente attribuibili ad una produzione farmaceutica specifica. È ovvio che gli eccipienti dei prodotti biotecnologici si comporteranno in maniera identica. D’altra parte, il principio attivo stesso, o i suoi naturali contaminanti (vedi punto III), a causa delle loro caratteristiche fisico-chimiche diverse, potranno invece essere dotati di un potenziale immunogeno diverso. I fattori che possono influenzare l’immunogenicità di un prodotto biotecnologico sono molteplici. Ad esempio, proteine non-umane, quali streptochinasi e calcitonina di salmone, sono immunogene.
Malgrado ciò, anche proteine identiche a proteine umane, quali eritropoietina, interferon - a2e ß, possono indurre fenomeni immunitari. D’altra parte, vi sono molteplici casi di proteine dissimili da quelle umane che non hanno portato ad aumenti significativi di immunogenicità.
Ovviamente, la sequenza non è l’unico fattore che determina l’immunogenicità di una proteina, poiché è stato dimostrato che anche lo stato di glicosilazione, il tipo di cellula eucariotica o procariotica utilizzata, i contaminanti residui del processo di purificazione, la formulazione e le modalità di conservazione, la dose e la lunghezza del trattamento possono contribuire. A complicare questo quadro è l’impossibilità di poter valutare o prevedere questi fenomeni con studi preclinici in vitro o in vivo.
V. La stabilità dei prodotti farmaceutici tradizionali e dei biofarmaceutici è un altro aspetto da monitorare. La maggior parte dei principi attivi va incontro a degradazione con una cinetica di ordine I e normalmente questo comportamento può essere descritto tramite l’equazione di Arrhenius per diverse temperature e per tempi prolungati. La grandezza delle molecole biotecnologiche, associata alla complessità della loro struttura terziaria e alle modificazioni posttraslazionali, fa sì che sia improbabile che gli stessi principi possano essere applicati anche ai prodotti biofarmaceutici. Viste le differenze tra biosimilari, si può quindi prevedere che la stabilità sarà diversa tra il prodotto biotecnologico innovativo e i biosimilari susseguenti.
Per le ragioni sopra esposte, è importante che tutti gli attori protagonisti delloscenario farmaceutico e sanitario comprendano un principio fondamentale in questo campo: biosimilare non può essere sinonimo di generico. Questo non significa che il biosimilare sia necessariamente un farmaco inferiore, anzi è auspicabile che la loro introduzione possa contribuire a migliorare il trattamento e la qualità di vita dei pazienti, oltre a ridurre i costi del sistema sanitario nazionale.
Considerata questa conclusione, è ovvio che le norme legislative vigenti per i farmaci generici non possono essere utilizzate per l’immissione in commercio dei farmaci biosimilari. D’altronde questa visione è già stata espressa sia dalla FDA che dall’EMEA. Non crediamo che questo documento debba dilungarsi sulle procedure da rispettare per la produzione e per il controllo-qualità del biosimilare, ma è ovvio che queste dovrebbero essere, anche per le possibili conseguenze, della più alta qualità possibile.
Inoltre, riteniamo opportuno che i farmaci biotecnologici siano considerati individualmente e che le linee guida iniziali diano spazio ad interpretazione da parte degli organismi regolatori a seconda dei casi. Infatti, proprio per le ragioni sopraelencate, è ovvio che la classe dei farmaci biotecnologici sia altamente disomogenea. Per quanto riguarda la documentazione necessaria per l’immissione in commercio dei prodotti biosimilari riteniamo che:
a) Prima di iniziare la sperimentazione clinica, il farmaco dovrebbe essere caratterizzato con studi preclinici. Tali studi dovrebbero essere comparativi con il prodotto biofarmaceutico di riferimento come standard. Gli studi in vitro dovrebbero essere indirizzati alla validazione dell’azione farmacodinamica del biosimilare. Gli studi in vivo dovrebbero essere anch’essi comparativi e dovrebbero, ove possibile, studiare un’attività clinicamente rilevante del biosimilare.
Le linee guida dell’EMEA suggeriscono che uno studio di tossicità con dosaggio ripetuto dovrebbe essere approntato, includendo dosaggi tossicocinetici (e.g. titoli anticorpali). Inoltre, esse suggeriscono che altri studi tossicologici di routine non dovrebbero essere necessari, a meno che non vi siano motivi per ritenerli idonei. Tale punto di vista, per quanto parzialmente condivisibile, ci sembra obiettabile.
Crediamo, infatti, data l’assenza di identità dei composti biosimilari, che almeno lo studio di “reproductive toxicology” e di mutagenicità dovrebbero essere eseguiti, o che la loro mancata esecuzione dovrebbe essere menzionata nel RCP (riassunto delle caratteristiche del prodotto).
b) Concordiamo con l’EMEA nel ritenere che sia indispensabile uno studio comparativo di Fase 1 con il prodotto innovativo per valutare la similitudine dei parametri farmacocinetici. Tale studio potrebbe essere utilizzato anche, ove possibile, per ottenere informazioni farmacodinamiche sul biosimilare stesso (ad esempio, utilizzando biomarker di attività). Anche in questo caso, tuttavia, rimane a nostro parere indispensabile una verifica clinica di efficacia (vedi il punto 3).
c) Uno studio comparativo di Fase 3 dovrebbe essere eseguito per valutare l’efficacia terapeutica del biosimilare. Inoltre, lo studio clinico dovrà includere un numero sufficiente di pazienti per permettere di smascherare i possibili effetti collaterali, tossici ed immunogeni della molecola.
L’EMEA ritiene che, nel caso vi sia più di una indicazione terapeutica, in questa fase sarebbe sufficiente dimostrare l’efficacia del biosimilare per una singola indicazione, ed estrapolare tale efficacia anche alle altre indicazioni. Malgrado questa visione possa non essere condivisibile in termini assoluti, poiché è possibile che l’efficacia terapeutica possa essere diversa nelle diverse patologie, ad esempio se i tessuti bersaglio sono diversi, riteniamo indispensabile che, dopo la registrazione del biosimilare, siano pianificati studi di farmacovigilanza attiva per dimostrare, in un periodo di tempo limitato, anche l’efficacia terapeutica nelle altre indicazioni. Tale situazione dovrebbe in ogni caso essere chiarita nell’RCP.
Come detto in precedenza, un farmaco biosimilare non è equiparabile ad un farmaco generico. È nostro parere che gli operatori sanitari dovrebbero essere al corrente dell’anamnesi farmacologica accurata del paziente e quindi sarebbe importante che, ove esistesse più di un biosimilare, fosse possibile ricostruire la terapia pregressa del paziente con certezza. Questo è reso ancora più importante dal ruolo preponderante che la farmacovigilanza assumerà per il mantenimento sia dell’efficacia (vedi sopra) che degli effetti collaterali e dell’immunogenicità. È quindi necessario che i diversi biosimilari siano chiaramente riconoscibili, anche tra loro, ma nel contempo che sia comprensibile che essi fanno parte della stessa classe terapeutica.
A tal fine sono stati proposti vari metodi, tra i quali, ad esempio, quello di indicare con numeri romani progressivi i vari biosimilari registrati. Tale soluzione ci sembra accettabile, ma, vista la globalizzazione del mercato farmaceutico, compreso il mercato elettronico, ci sembrerebbe appropriato che tale numero romano progressivo fosse concordato tra le varie agenzie regolatorie. A sottolineare l’importanza di questo aspetto, il 4-6 aprile 2006 si è tenuto a Ginevra un meeting della WHO che ha creato un “ad hoc expert group” dell’INN (International Non-Proprietary Name) con lo scopo di esaminare le differenti possibilità e raccomandazioni per una classificazione razionale dei biosimilari.
In ultimo, ma non meno importante, devono essere analizzate le problematiche di ordine pratico che subentreranno nella operatività quotidiana al momento dell’immissione in commercio dei biosimilari, quando medici e strutture sanitarie si troveranno nella necessità/opportunità di poter optare per i biosimilari od i prodotti originari, introducendo nel processo decisionale anche considerazioni di convenienza economica non affatto trascurabili.
Fondamentalmente occorrerà porsi alcune domande: quali pazienti sono candidabili al trattamento con biosimilari senza riserve e quali invece con maggiore attenzione; chi dovrà decidere in materia di sostituzione del trattamento da farmaco originario a biosimilare e su quali basi, se cioè debba accordarsi facoltà di sostituzione automatica o motivata; infine, in che misura la sostituzione da un biosimilare all’altro possa ripetersi nel tempo e con quali ripercussioni.
Alla prima domanda è come sempre difficile rispondere in termini generali, poiché ogni paziente presenta una realtà clinica propria.
Si può peraltro ipotizzare che i pazienti di nuova diagnosi che siano “drug naive” non pongano particolari problemi alla rapida adozione dei biosimilari. Pazienti con storia clinica complessa in termini di raggiungimento della risposta terapeutica, magari con tentativi ripetuti con i vari farmaci originatori (se ve ne fossero stati in alternativa l’uno con l’altro) o con diverse dosi, sarebbero senz’altro da spostare con estrema cautela dal trattamento nel quale sono stati stabilizzati. È chiaro che solo il personale medico si troverà nella condizione di poter intravedere tutte le implicazioni di un passaggio al biosimilare, decisione alla quale deve concorrere non solo il fattore economico, pur importantissimo, ma anche la conoscenza dell’anamnesi farmacologica e della storia clinica del singolo paziente. A questo proposito, ancora una volta appare imprescindibile la necessità di poter tracciare adeguatamente l’impiego di quali prodotti biotecnologici siano stati utilizzati dai singoli pazienti. Questo ci porta ad affrontare la seconda domanda, se cioè debba esserci sostituzione automatica, senza previo avallo medico, del farmaco originatore ed un biosimilare come uno biosimilare ed un altro prodotto da altra azienda. In virtù delle considerazioni prima espresse sulla necessità di acquisire dati su vasta scala di vigilanza post-marketing per ottenere una valutazione finale del potenziale di immunogenicità di ciascun singolo prodotto, riteniamo che la sostituzione senza previo avallo del clinico non sia raccomandabile, al fine di poter tracciare con maggiore certezza il percorso terapeutico dei singoli pazienti e sviluppare eventualmente i dovuti collegamenti tra i dati di farmacovigilanza e l’effettiva esposizione dei pazienti ai singoli prodotti.
D’altra parte, la non sostituibilità automatica, senza consenso del medico, è un processo già ampiamente adottato in molti paesi europei anche per specifici farmaci generici (i cosiddetti “critical dose drugs”) quali gli antiepilettici e gli immunosoppressori. Tale nonsostituibilità (tra originatore e biosimilare e viceversa) potrebbe essere per ciascun prodotto limitata agli anni iniziali di introduzione nel mercato, per poi essere rivalutata alla scadenza di questo periodo.
Per quanto concerne la terza questione, relativa alla accettabilità o meno di ripetute sostituzioni delle prescrizioni, le medesime considerazioni dovrebbero scoraggiare il ricorso indiscriminato a questo approccio, pur in presenza della supervisione medica. Fino a quando non sarà stata fornita dalla farmacovigilanza l’evidenza minima richiesta per poter concludere che tra i vari prodotti non sussistono differenze in termini di potenziale immunogenico, la sostituzione ripetuta va considerata quale un teorico rischio aggiuntivo e pertanto andrebbe scoraggiata.
L’adozione di linee guida ad hoc sull’intera problematica di introduzione e di gestione dei biosimilari sarebbe un passo auspicabile, destinato a portare chiarezza nel processo decisionale anche al fine di non vanificare in irrazionali paure o in superficiali valutazioni l’opportunità offerta da questo sviluppo del mercato farmaceutico.

BIBLIOGRAFIA

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